摘出ヒト組織・細胞を用いた非臨床研究


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●特色

 これからの薬理・薬物動態・安全性研究のための必読書。

●造本・体裁・価格

 造本体裁  B5判上製本 約430頁
 発 刊 日  2005年8月31日
 定  価  49,680円(税込/本体価格46,000円)
 発  行  (株)エル・アイ・シー
 ISBN 978-4-900487-39-2

●編集委員(50音順・敬称略)

 大野 泰雄 国立医薬品食品衛生研究所副所長
 上川雄一郎 獨協医科大学薬理学教授
 杉山 雄一 東京大学大学院薬学系研究科分子薬物動態学教授
 山添  康 東北大学大学院薬学研究科薬物動態学分野教授

●執筆者(執筆順・敬称略)

 大野 泰雄 国立医薬品食品衛生研究所副所長
 堀江  透 ディー・スリー研究所代表取締役所長/
       (株)フェニックスバイオ常務取締役
 増井  徹 (独)医薬基盤研究所生物資源研究部門
       JCRB 細胞バンク主任研究官
 泉二奈緒美 (株)生体科学研究所主任研究員
 簾内 桃子 国立医薬品食品衛生研究所安全性生物試験研究センター
       薬理部主任研究官
 上川雄一郎 獨協医科大学薬理学教授
 内田 幸介 獨協医科大学薬理学助教授
 渋川 朝子 獨協医科大学薬理学
 児嶋 修一 獨協医科大学薬理学講師
 尾崎  博 東京大学大学院農学生命科学研究科獣医薬理学教室教授
 安田 勝彦 関西医科大学産婦人科学教室助教授
 永田  清 東北大学大学院薬学研究科薬物動態学分野助教授
 山添  康 東北大学大学院薬学研究科薬物動態学分野教授
 設楽 悦久 千葉大学大学院薬学研究院生物薬剤学研究室講師
 佐藤  均 昭和大学薬学部臨床分子薬品学教授
 杉山 雄一 東京大学大学院薬学系研究科分子薬物動態学教授
 楠原 洋之 東京大学大学院薬学系研究科分子薬物動態学教室助教授
 中村 明生 日本新薬(株)創薬研究所薬物動態研究部一課課長
 東郷 克彦 日本新薬(株)創薬研究所薬物動態研究部一課
 藤崎  浩 MPテクノファーマ(株)品質管理部
 三瀬 雅史 大日本製薬(株)薬物動態研究所
 馬場 隆彦 塩野義製薬(株)新薬研究所薬物動態研究部門
 神山 佳輝 アステラス製薬(株)研究本部代謝研究所
 三浦 慎一 三共(株)薬剤動態研究所研究第 5 グループリーダー
 松本 茂樹 持田製薬(株)創薬研究所動態・毒性グループ
 山田 泰弘 田辺製薬(株)薬物動態研究所主任研究員
 徳井 太郎 三共(株)薬剤動態研究所主席研究員
 石塚 一志 三共(株)医薬開発本部臨床解析部臨床薬理グループ
 加藤 基浩 中外製薬(株)富士御殿場研究所
 内藤 真策 (株)大塚製薬工場栄養研究所所長補佐
 嶋田  薫 ファイザー(株)中央研究所薬物動態第一研究室室長
 松原  勤 東北大学大学院薬学研究科薬物動態学分野
 野崎 芳胤 東京大学大学院薬学系研究科分子薬物動態学教室
 紅林 秀雄 国立医薬品食品衛生研究所安全性生物試験研究センター
       薬理部室長
 堀井 郁夫 ファイザー(株)中央研究所安全性研究統括部部長
 山田  弘 ファイザー(株)中央研究所安全性研究統括部
       探索毒性病理研究室長
 金  恵枝 東北大学大学院薬学研究科薬物動態学分野
 伊藤 晃成 東京大学医学部附属病院薬剤部助教授
 堀江 利治 千葉大学大学院薬学研究院生物薬剤学研究室教授
 榎本 康弘 日本農産工業(株)バイオ部部長補佐
       ADME/Toxグループリーダー
 立野 知世 広島県産業科学技術研究所知的クラスター創成事業
       吉里プロジェクト主任研究員
 吉里 勝利 広島大学大学院理学研究科発生生物学教室教授
 長谷川和正 キリンビール(株)医薬探索研究所抗体医薬グループ
 片岡 之郎 キリンビール(株)医薬探索研究所抗体医薬グループ
       主幹研究員
 上田 秀雄 城西大学薬学部助手
 小林 大介 城西大学薬学部教授
 森本 雍憲 城西大学薬学部教授


●詳細目次

第1章  ヒト組織・細胞利用の現状と展望
第1節 基礎研究(大野泰雄)  1.序  2.日本におけるヒト組織利用研究の現状  3.ヒト肝臓由来組織利用の必要性  4.問題点
第2節 医薬品開発(堀江 透)  1.はじめに  2.探索テーマ〜リード化合物発見  3.リード化合物〜医薬候補化合物選択  4.開発テーマの決定  5.医薬品開発における臨床薬物動態上の意思決定要因  6.開発中止を余儀なくされた薬物動態上の問題   6. 1 タンパク結合率による大きな薬物動態の差が臨床で認められた   6. 2 臨床で活性代謝物が問題になった   6. 3 ヒトで著しく長い半減期が認められた   6. 4 臨床で強い酵素誘導が認められた   6. 5 代謝物が医薬候補化合物になった  7.キメラマウスの医薬品開発への利用  8.新しい創薬研究プロセス  9.おわりに
第2章 必要な考慮と手続き(倫理的問題を中心に)
第1節 ヒト組織・細胞,遺伝子試料利用における倫理的問題(増井 徹)  1.はじめに  2.日本での検討のはじまり  3.その後のヒト試料の研究利用に関する検討  4.現在の日本でのヒト試料の研究利用の原則  5.OECD 8原則  6.ヒト試料の乖離性  7.人体試料の位置づけ:タンパク質の性質  8.DNA とその配列情報の性質  9.研究以外に利用されるヒトの組織・細胞の位置づけ 10.ヒト試料を利用した科学を支えるために 11.おわりに
第2節 倫理委員会申請および審議実際例
 第1項 国立医薬品食品衛生研究所(増井 徹)      国立医薬品食品衛生研究所研究倫理審査委員会規程      国立医薬品食品衛生研究所研究倫理審査申請書      国立医薬品食品衛生研究所研究倫理審査委員会審査結果答申書  第2項 獨協医科大学      倫理審査申請書      審査結果通知書      手術の際に摘出した組織を治療法進歩の研究に利用させていただく       ための説明および同意書(患者さん用)      手術の際に摘出した組織を治療法進歩の研究に利用させていただく       ための説明および同意書(保存用)  第3項 イギリスの倫理委員会(大野泰雄/泉二奈緒美)   1.序   2.イギリスの医学研究倫理委員会の変遷   3.2001 年当時のイギリスの倫理委員会の構成と役割    3. 1 地域研究倫理委員会        Local Research Ethics Committee(LREC)    3. 2 多施設研究倫理委員会        Multi-centre Research Ethics Committee(MREC)    3. 3 その他の研究倫理委員会   4.倫理委員会の統括組織   5.EU指令に基づいて実施された医薬品臨床試験倫理審査システムの変革   6.問題点   7.まとめ  第4項 日本の研究機関      −HS参加研究施設への倫理申請内容に関するアンケート結果−(簾内桃子)  1.はじめに  2.調査方法  3.倫理申請   3. 1 倫理申請の必要性と申請状況   3. 2 倫理申請書への記載内容  4.プロトコール   4. 1 プロトコール提出の有無   4. 2 プロトコールへの記載内容  5.倫理委員会の開催頻度  6.倫理申請書への添付文書  7.倫理申請書とプロトコールの内容変更時における対応  8.まとめ 第3章 薬理研究への利用 第1節 平滑筋の調整・培養・保存        (上川雄一郎/内田幸介/渋川朝子/児嶋修一) 第2節 利用の実際  第1項 呼吸器系(上川雄一郎)  第2項 消化器系(上川雄一郎/内田幸介/児嶋修一)  第3項 心・血管系(上川雄一郎/内田幸介)  第4項 ヒト子宮平滑筋の生理および薬理学的特性に関する比較生物学的研究      (尾崎 博/安田勝彦)   1.子宮平滑筋収縮機構の比較生物学的研究の意義   2.平滑筋収縮機構    2. 1 細胞内Ca2+濃度の上昇によるMLCのリン酸化    2. 2 MLCリン酸化反応の調節   3.ラットおよびヒト子宮平滑筋におけるプロテインキナーゼCの比較生物学   4.ラットおよびヒト子宮平滑筋におけるRndの比較生物学   5.ラットおよびヒト子宮平滑筋におけるβ2アドレナリン受容体を     介する弛緩作用の比較生物学   6.ラットおよびヒト子宮平滑筋における一酸化窒素(NO)を介する     弛緩作用の比較生物学   7.ヒト組織材料を用いた研究における問題点   8.まとめ   手術を受けられる患者さんへ   同意書   帝王切開を受けられる患者さんへ   同意書 第4章 動態・代謝研究への利用 第1節 ヒト組織・細胞利用のメリットおよび肝細胞の調製と培養,保存 (簾内桃子/大野泰雄)  1.序  2.ヒト組織および肝細胞利用のメリット  3.遊離ヒト肝細胞の調製(文献的考察)    遊離ヒト肝細胞の調製法    脱血および保存    灌 流    細胞の精製  4.培 養  5.肝細胞の保存法   5. 1 肝臓の冷蔵保存   5. 2 肝細胞の冷蔵保存   5. 3 肝細胞の凍結保存    (1) 肝細胞の凍結保存液    (2) 肝細胞の凍結法    (3) 凍結肝細胞の融解   5. 4 初代肝細胞の形態学的変化   5. 5 肝細胞の肝機能に及ぼす冷蔵および凍結融解の影響  6.まとめ 第2節 細胞・オルガネラを用いた代謝・動態の測定(永田 清/山添 康)  1.培養細胞を用いた薬物代謝活性測定  2.肝スライス細胞を用いた薬物代謝活性測定  3.培養細胞を用いた薬物代謝酵素誘導の予測   3. 1 遺伝子転写活性化解析   3. 2 レポーターアッセイ法   3. 3 レポーター遺伝子について   3. 4 細胞へのレポーターベクター導入について  4.P450 遺伝子転写解析に用いられている細胞種 第3節 ヒト組織・細胞より得られた代謝データのin vivoへの補外法  (設楽悦久/佐藤 均/杉山雄一)  1.肝ミクロソームを用いた代謝試験に基づいた代謝固有クリアランスの算出法  2.肝クリアランスと肝固有クリアランスの関係    Well-stirred model    Parallel-tube model    Dispersion model  3.遊離肝細胞を用いた代謝試験に基づいた代謝固有クリアランスの算出法  4.In vitroで得られた肝固有クリアランスからin vivoでの    肝固有クリアランスへの補外  5.動物実験のデータに基づいたスケーリング・ファクターを用いた補外  6.代謝レベルでの薬物間相互作用の予測法−酵素の阻害様式−   6. 1 競合阻害   6. 2 非競合阻害   6. 3 不競合阻害  7.In vitro代謝阻害試験データを用いた薬物間相互作用の定量的予測(1)  8.In vitro代謝阻害試験データを用いた薬物間相互作用の定量的予測(2)  9.消化管代謝の予測 第4節 トランスポーターを介した細胞膜透過過程(楠原洋之)  1.はじめに  2.トランスポーターを介した細胞膜透過過程の特徴   2. 1 飽和性   2. 2 阻害剤によるトランスポーターの阻害様式   2. 3 輸送駆動力   2. 4 ベクトル輸送  3.トランスポーターの分子論   3. 1 Solute Carrier Family(SLC)    (1) The sodium bile salt cotransport family(SLC10)    (2) PEPT family(SLC15)    (3) Oatp/OATP family(SLCO)    (4) Organic Ion Transporter family(SLC22A)     1) Oct/OCT family     2) Octn/OCTN family     3) Oat/OAT family   3. 2 ABCトランスポーター    (1) P-glycoprotein    (2) MRP family(ABCC)    (3) ABCG family  4.遊離細胞,培養細胞,組織スライス,膜ベシクルを用いた輸送実験,解析法   4. 1 遊離肝細胞を用いた実験法    (1) 輸送実験    (2) リファレンス化合物   4. 2 培養肝細胞を用いた実験法   4. 3 肝組織スライスを用いた実験法   4. 4 膜ベシクルを用いた実験法    (1) ヒト胆管側膜ベシクル     @ 精製度     A 配向性(in-side out/out-side out比)    (2) 輸送実験法  5.データの解析法,in vivoへの補外法   5. 1 輸送実験の速度論   5. 2 阻害実験法   5. 3 能動輸送の検出法   5. 4 In vivoへの補外法  6.トランスポーターの遺伝子多型  7.データベース  8.最後に 第5節 利用の実際  第1項 臨床と比較した代謝・輸送研究  ●エトドラク  (中村明生/東郷克彦)   1.はじめに   2.非ステロイド性抗炎症薬エトドラク   3.エトドラクの代謝経路   4.エトドラクのヒト肝ミクロソームを用いた代謝試験   5.エトドラクの代謝に関与する酵素種   6.エトドラクの体内動態の立体選択性   7.凍結ヒト肝細胞を用いたエトドラクの代謝試験   8.まとめ  ●アザセトロン(藤崎 浩)   1.目 的   2.臨床代謝データ   3.アザセトロンの代謝に関与する酵素種の検討    3. 1 試験方法    3. 2 結 果   4.凍結ヒト肝細胞を用いたアザセトロンの代謝評価    4. 1 試験方法    4. 2 結 果   5.考 察  ●ゾニサミド(三瀬雅史)  1.臨床における薬物動態  2.ヒト肝臓を用いたゾニサミドのin vitro代謝   2. 1 ヒト肝ミクロソームにおけるゾニサミドの代謝   2. 2 凍結ヒト肝細胞におけるゾニサミドの代謝  3.In vivoとin vitro の比較  4.考 察  ●リルマザホン(馬場隆彦)  1.緒 言  2.研究方法   2. 1 凍結ヒト遊離肝細胞   2. 2 代謝評価試験の検討方法    (1) リルマザホン(活性代謝物M1)の代謝評価    (2) 7-エトキシクマリン(7-ethoxycoumarin:7-EC)の代謝評価  3.研究成果   3. 1 リルマザホン(活性代謝物M1)の代謝評価   3. 2 7-ECの代謝評価  4.考 察  ●ニトラゼパム(馬場隆彦)  1.緒 言  2.研究方法   2. 1 凍結ヒト遊離肝細胞   2. 2 代謝評価試験の検討方法    (1) ニトラゼパムの代謝評価    (2) 7-エトキシクマリン(7-ethoxycoumarin:7-EC)の代謝評価  3.研究成果   3. 1 ニトラゼパムの代謝評価   3. 2 7-ECの代謝評価  4.考 察  ●ソリフェナシン(神山佳輝)  1.はじめに  2.ヒトにおけるソリフェナシンの代謝   2. 1 CYP発現系におけるソリフェナシンの代謝   2. 2 ヒト肝ミクロソームにおけるソリフェナシンの代謝プロファイル   2. 3 凍結ヒト肝細胞におけるソリフェナシンの代謝プロファイル   2. 4 ソリフェナシンのin vitro_in vivo代謝物の比較  3.7-エトキシクマリンを用いた凍結ヒト肝細胞における代謝能評価  4.考 察  ●エノキサシン(三瀬雅史)  1.臨床における薬物動態  2.ヒト肝臓を用いたエノキサシンのin vitro代謝   2. 1 ヒト肝S9におけるエノキサシンの代謝   2. 2 凍結ヒト肝細胞におけるエノキサシンの代謝  3.In vivoとin vitro の比較  4.考 察  ●トログリタゾン(三浦慎一)  ●エストリオール(松本茂樹)  ●凍結ヒト肝細胞およびヒト小腸S9画分を用いたイミダプリルの   代謝機構解明(山田泰弘)  1.要 約  2.はじめに  3.実験方法   3. 1 凍結肝細胞による代謝   3. 2 小腸ミクロソームでの代謝   3. 3 倫理面への配慮  4.結果および考察   4. 1 凍結肝細胞の薬物代謝酵素活性の個体間差   4. 2 凍結ヒト肝細胞を用いたイミダプリルの代謝   4. 3 ヒト小腸ミクロソームによる代謝  5.まとめ  J 高脂血症治療薬プラバスタチンのヒト肝細胞取り込み(徳井太郎)  1.緒 言  2.ラット肝臓へのプラバスタチンの取り込み機構  3.ヒト有機アニオントランスポーターOATP1B1のクローニング  4.ヒト肝細胞におけるプラバスタチンの輸送  5.プラバスタチンの薬理作用発現におけるトランスポーターの重要性  6.OATP1B1の遺伝子多型とプラバスタチンの体内動態  7.結 語  ●テモカプリル(石塚一志)  1.塩酸テモカプリルのヒト体内動態  2.テモカプリラートの肝臓への取り込み機構  3.テモカプリラートの胆汁排泄機構  第2項 酵素誘導  ●データからの予測法(加藤基浩)  1.In vivoにおける酵素誘導  2.In vitroにおける酵素誘導  3.In vitroからin vivoの予測  ●非凍結肝細胞(馬場隆彦)  1.緒 言  2.フラスコに播種された非凍結ヒト遊離肝細胞   2. 1 試験方法   2. 2 研究結果および考察    (1) RIFによるCYP3A酵素の誘導    (2) RIFおよびPBによるCYP3A酵素の誘導比率    (3) 3-MCによるCYP1A酵素の誘導   2. 3 まとめ  3.24ウェルプレートに播種された非凍結ヒト遊離肝細胞   3. 1 試験方法   3. 2 試験結果および考察    (1) 3-MC,β-NFおよびOPZによるCYP1A酵素活性の誘導(1回目)    (2) 3-MC,β-NFおよびOPZによるCYP1A酵素活性の誘導(2回目)    (3) RIFおよびPBによるCYP3A酵素活性の誘導   3. 3 まとめ    (1) CYP1A酵素誘導    (2) CYP3A酵素誘導  4.まとめ  ●チトクロム P450 誘導能評価試験における凍結と非凍結ヒト肝細胞の  有用性比較(山田泰弘)  1.要 約  2.はじめに  3.実験材料および方法   3. 1 実験材料    (1) プレート接着型非凍結ヒト肝細胞(新鮮ヒト肝細胞)    (2) プレート接着可能な凍結ヒト肝細胞(凍結ヒト肝細胞)   3. 2 細胞の調製およびメンテナンス    (1) 新鮮ヒト肝細胞    (2) 凍結ヒト肝細胞   3. 3 誘導剤による暴露    (1) 新鮮ヒト肝細胞    (2) 凍結ヒト肝細胞   3. 4 CYP活性測定   3. 5 データの表示   3. 6 倫理面への配慮  4.結果および考察   4. 1 凍結ヒト肝細胞での検討    (1) 凍結ヒト肝細胞の形態    (2) 至適反応時間    (3) 個別基質とカクテル基質のCYP活性比較    (4) 至適培地の検討    (5) 培養マトリックス条件    (6) 予備培養期間    (7) 被験薬物の暴露濃度と暴露時間    (8) 再現性    (9) 個体間差  4. 2 新鮮ヒト肝細胞    (1) 予備培養期間中のCYP活性変動    (2) 被験薬物の暴露濃度と暴露時間  5.まとめ  ●凍結肝細胞−mRNA発現(内藤真策)  第3項 遺伝多型細胞を用いた研究(嶋田 薫)   1.はじめに   2.CYP2D6  PM肝細胞を用いたデキストロメトルファンの代謝   3.CYP2C9  PM肝細胞を用いたジクロフェナックの代謝   4.CYP2C9  PM肝細胞を用いたワルファリン(ラセミ体)の代謝
第6節 肝以外のヒト組織を用いた動態研究
 第1項 小 腸 (松原 勤/永田 清/山添 康)   1.小腸における薬物動態    1. 1 薬物の取り込み    1. 2 薬物の代謝・排泄   2.小腸に発現する薬物代謝酵素    2. 1 チトクロムP450    2. 2 抱合酵素   3.小腸組織を用いた薬物代謝測定  第2項 腎 臓(野崎芳胤/楠原洋之/杉山雄一)   1.腎臓の生理的機能   2.薬物の腎排泄    2. 1 糸球体濾過    2. 2 尿細管分泌    (1) 有機アニオン輸送系     1) 側底膜を介した輸送機構     2) 刷子縁膜を介した輸送機構    (2) 有機カチオン輸送系     1) 側底膜を介した輸送機構     2) 刷子縁膜を介した輸送機構    2. 3 尿細管再吸収   3.ヒト腎臓組織を用いた動態解析の重要性   4.薬物の腎排泄評価法    4. 1 腎スライス法    (1) 実験方法    (2) 腎スライスの輸送特性    (3) 腎スライスの実験条件    (4) 腎スライスへの有機アニオンの取り込み評価例    (5) トランスポーター遺伝子発現系から腎スライスへの取り込み      クリアランスの予測    (6) 有機カチオン    (7) 薬物間相互作用の解析    (8) ヒト腎検体の腎スライスへの適用    4. 2 膜ベシクル    (1) 膜ベシクル調製法      1) 側底膜ベシクル(BLMV)調製法      2) 刷子縁膜ベシクル(BBMV)調製法    (2) ベシクルを用いた輸送実験    (3) 二次性能動輸送    (4) 膜電位依存性輸送   5.まとめ  第3項 皮膚における薬物代謝と吸収性試験のための皮膚保存法(大野泰雄)   1.序   2.皮膚の構造   3.皮膚における薬物代謝   4.薬物代謝酵素の局在   5.皮膚薬物代謝の誘導   6.ヒト皮膚におけるチトクロムP450   7.皮膚保存法    7. 1 皮膚保存の代謝への影響     (1) 37℃での保存     (2) 4℃での保存     (3) 0℃以下での保存     (4) 凍結乾燥皮膚標本    7. 2 In vitro試験系での皮膚透過性に対する保存の影響     (1) 水透過性に及ぼす影響     (2) 薬物透過性に及ぼす影響    7. 3 酵素誘導皮膚の保存の影響    7. 4 皮膚のintegrity の測定    7. 5 まとめ 第5章 安全性研究への利用 第1節 トキシコキネティクス  第1項 Biphenyl(大野泰雄/紅林秀雄)  1.序  2.代謝物の細胞毒性およびDNA傷害性  3.ミクロソーム分画における代謝  4.ヒトチトクロムP450発現系での代謝  5.考 察  第2項 IBP(紅林秀雄)  1.目 的  2.方 法  3.結 果   3. 1 ヒト肝ミクロソームでの代謝   3. 2 ヒトCYP発現系ミクロソームでの代謝   3. 3 ヒト肝細胞での代謝   3. 4 ラット肝ミクロソームでの代謝   3. 5 ラット肝細胞での代謝   3. 6 ラット血中動態における相互作用の検討  4.考 察  5.まとめ 第2節 創薬初期の薬物安全性評価におけるヒト細胞・組織利用と    トキシコゲノミクス・トキシコプロテオミクス(堀井郁夫/山田 弘)  1.創薬初期での安全性試験の位置付けとヒト細胞・組織の利用   1. 1 新薬開発過程における創薬時の安全性評価研究の      パラダイムシフト   1. 2 In vitro試験系の有用性   1. 3 なぜ,ヒト細胞での安全性評価が求められるのか   1. 4 どの程度のヒト細胞利用による評価が可能であるのか  2.ヒト細胞・組織利用と分子毒性学的アプローチ   2. 1 In vitro安全性評価系とトキシコパノミクス     (−ゲノミクス,−プロテオミクス,メタボノミクス)   2. 2 トキシコパノミクス技術のin vitro安全性評価系への応用    (1) 評価系の選択と最適化    (2) 毒性メカニズム解明とスクリーニング系の開発    (3) ブリッジングバイオマーカー開発による外挿性の向上    (4) 評価感度の向上   2. 3 マーカー遺伝子/タンパク質機能の実証    (1) RNAiの利用    (2) セルベースアッセイ技術の利用    (3) セルトランスフェクションアレイ技術の利用   3.今後の展望 第6章 ヒト組織代替法 第1節 代謝酵素とトランスポーターの発現系  第1項 代謝酵素の発現系(永田 清/金 恵枝/山添 康)  1.P450発現系について  2.酵母を用いた発現系  3.大腸菌を用いた発現系  4.昆虫細胞を用いた発現系  5.哺乳動物細胞を用いた発現系   5. 1 一時的な発現系   5. 2 恒常的な発現系  第2項 トランスポーターの発現系(伊藤晃成)  1.遺伝子単離  2.発現系の選択   2. 1 一過性発現/安定発現   2. 2 プラスミドベクター/ウイルスベクター   2. 3 極性細胞/非極性細胞   2. 4 単発現系/共発現系  3.輸送体発現系を用いた実験法   3. 1 遺伝子単発現細胞での取り込み輸送実験   3. 2 遺伝子単発現細胞での排泄輸送実験   3. 3 共発現系での経細胞輸送   3. 4 ベシクル実験(一次性能動輸送体)  4.解析法,および寄与率の推定   4. 1 発現系からのin vivo輸送活性,寄与率の予測法   4. 2 P-糖タンパク質発現系の評価法   4. 3 共発現系を用いた経細胞輸送の評価法  第3項 不死化細胞系(榎本康弘)  1.概 要  2.Fa2N-4の形態および取扱い  3.酵素誘導試験   3. 1 酵素活性測定によるFa2N-4の酵素誘導評価   3. 2 mRNA 測定によるFa2N-4の酵素誘導評価  4.細胞毒性試験    Fa2N-4を用いた細胞毒性評価  5.総 括 第2節 個体レベルでのヒト化動物  第1項 ヒト肝細胞を導入したスキッドマウス(立野知世/吉里勝利)  1.はじめに  2.キメラマウスを作製するための肝障害を持つ実験動物  3.異種動物肝細胞を持つキメラマウスの作製  4.ヒト肝細胞の分離  5.高置換ヒト肝細胞を持つキメラマウスの作製  6.ヒト肝細胞キメラマウスの性質  7.今後の課題  第2項 キメラ  (長谷川和正/片岡之郎)  1.はじめに  2.ヒト病態モデルとしてのキメラ動物   2. 1 免疫不全マウスの発見   2. 2 ヒト腫瘍移植マウスモデル   2. 3 免疫不全マウスの改良  3.抗体医薬品の非臨床研究   3. 1 抗体医薬と完全ヒト抗体   3. 2 抗体医薬品の非臨床研究における課題  4.おわりに 第3節 人工皮膚(森本雍憲/小林大介/上田秀雄)  1.培養皮膚開発の現状と利用   1. 1 安全性試験への利用    (1) 皮膚腐食性試験への利用    (2) 皮膚刺激性試験への利用    (3)  3次元培養皮膚におけるサイトカイン類の産生と放出    (4)  In vivoおよびin vitro刺激性データの関係   1. 2 透過試験への利用    (1) 皮膚透過性試験への利用    (2) 皮膚透過した物質の代謝評価  2.ヒト皮膚代替人工膜開発の現状と利用   2. 1 角質層のモデルと物質透過性   2. 2 水溶性ルートを有する膜の設計   2. 3 Carbosil膜 第7章 その他のヒト組織利用    カクテルプローブ基質を用いたCYP活性測定(マルゴカクテル試験)法    (山田泰弘)  1.要 約  2.はじめに  3.カクテルプローブ基質  4.測定試料の前処理  5.測定装置   5. 1 全自動カラムスイッチング-LC/MS/MSのシステム   5. 2 全自動カラムスイッチング-LC/MS/MSの測定条件    (1) HPLC条件    (2) MS/MS条件  6.分析方法  7.MSチャート  8.検量線の直線性,精度および正確度  9.カクテルプローブ基質の妥当性評価   9. 1 ヒト肝ミクロソーム   9. 2 ヒト肝細胞 10.まとめ INDEX

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