安全性薬理試験マニュアル

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　●特色
　　ICHでの合意により「安全性薬理試験ガイドライン」が2001年6月に発行されましたが，ガイドライ
　　ンには具体的な試験法はほとんど記載されておらず，その考え方の基本が示されているだけです。
　　ガイドラインが発行されてから既に7年弱が経過し，申請企業・審査サイドにおいても，かなりの
　　知見が蓄積されてきたことと思われます。
　　このような状況を踏まえて，「安全性薬理試験」の考え方から具体的な試験法とその評価までを収
　　録し，実際に試験を行う方々にとっての実務書となるように企画致しました。
　　また，安全性薬理試験を行うにあたって，考慮すべき薬剤の性質・化学構造などの知見を広く収載
　　することにより，試験担当者のみならず，研究・開発・市販後調査などに携わる方々にとっても有
　　益なものとなるよう企画致しました。

　●造本・体裁・価格
　　体　　裁　　B5判上製　 432頁
　　発 刊 日　　2009年　9月30日
　　定　　価　　60,500円（本体 55,000円，消費税 5,500円）
　　発　　行　　(株)エル・アイ・シー

　　ISBN 978-4-900487-46-8

　●編集委員（敬称略）
　　安東賢太郎 　三菱化学メディエンス�潟＜fィケム事業本部
                 東京大学大学院農学生命科学研究科
　　橋本敬太郎　 横浜薬科大学臨床薬理学教授
　　藤森観之助　 前 独立行政法人医薬品医療機器総合機構

　●執筆者（執筆順・敬称略）
　　橋本敬太郎　横浜薬科大学臨床薬理学教授
　　藤森観之助　前 独立行政法人医薬品医療機器総合機構
　　浜田  悦昌　ファイザー(株)非臨床開発研究部部長
　　駒田  致和　京都大学大学院医学研究科先端技術センター
　　高雄  啓三　京都大学大学院医学研究科先端技術センター講師
　　松尾  直毅　藤田保健衛生大学総合医科学研究所システム医科学研究部門講師
　　宮川    剛　藤田保健衛生大学総合医科学研究所システム医科学研究部門教授
　　福崎好一郎　(株)新日本科学専務取締役
　　            コントラクトリサーチ事業カンパニープレジデント
　　亀之園　剛　(株)新日本科学安全性研究所部長
　　桑野　康一　(株)新日本科学安全性研究所サブグループリーダー
　　清水  茂一　スギ生物科学研究所�鞄ﾅ性試験部長
　　杉山  　篤　山梨大学大学院医学工学総合研究部薬理学准教授
　　中谷  晴昭　千葉大学大学院医学研究院薬理学教授
　　安東賢太郎　三菱化学メディエンス(株)メディケム事業本部
　　            東京大学大学院農学生命科学研究科
　　三澤  美和　星薬科大学薬理学教授
　　大原  直樹　金城学院大学薬学部教授
　　桑原  正貴　東京大学大学院農学生命科学研究科比較病態生理学教室准教授
　　西尾  　光　味の素(株)医薬品研究所
　　林　  周作　京都薬科大学病態薬科学系薬物治療学分野
　　竹内  孝治　京都薬科大学病態薬科学系薬物治療学分野教授
　　舩田  正彦　国立精神・神経センター精神保健研究所薬物依存研究部
　　　　　　　　依存性薬物研究室室長
　　鈴木    勉　星薬科大学薬品毒性学教室教授
　　中木  敏夫　帝京大学医学部薬理学主任教授
　　大保真由美　三菱化学メディエンス(株)メディケム事業本部安科研事業部
　　高原  　章　東邦大学薬学部薬物学教室准教授
　　馬嶋  正隆　北里大学大学院医療系研究科分子薬理学教授
　　宮本  謙一　金沢大学附属病院薬剤部長・教授
　　野村　  淳　ジョンズホプキンス大学医学部博士特別研究員
　　野村  靖幸　横浜薬科大学薬学部長・教授
　　大熊誠太郎　川崎医科大学薬理学教室教授
　　桂　  昌司　川崎医科大学薬理学教室
　　伊東亜紀雄　名古屋大学医学部附属病院薬剤部副薬剤部長
　　鍋島  俊隆　名城大学大学院薬学研究科臨床薬学専攻
　　            病態解析学コース薬品作用学教授
　　光山  勝慶　熊本大学大学院医学薬学研究部生体機能薬理学教授
　　溝口  広一　東北薬科大学機能形態学教室准教授
　　櫻田  　忍　東北薬科大学機能形態学教室教授
　　輿水  崇鏡　自治医科大学医学部薬理学講座分子薬理学部門准教授
　　服部  裕一　富山大学大学院医学薬学研究部分子医科薬理学講座教授
　　石川  和宏　名城大学大学院薬学研究科臨床薬学専攻
　　            病態解析コースがんプロフェッショナル養成プログラム特任助教
　　大久保智治　京都府立医科大学産婦人科学教室講師
　　本庄  英雄　社団法人愛生会山科病院名誉院長
　　　　　　　　京都府立医科大学産婦人科学教室名誉教授
　　中山由美子　住友化学(株)生活環境事業部登録安全部

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　●内容目次

 第１章　安全性薬理試験とガイドライン
　第１節　安全性薬理試験の基本的な考え方（橋本敬太郎）

　第２節　ガイドライン作成の経緯・背景および留意点（藤森観之助）
　　1．ガイドライン作成の経緯と背景
　　 1.1  2001　年通知の安全性薬理試験ガイドライン
　　 1.2  ヒト用医薬品の　QT　間隔延長の潜在的可能性に関する非臨床評価ガイドライン
　　2．安全性薬理試験実施及び評価における留意点
　　 2.1  安全性薬理試験の分類について
　　 2.2  非臨床安全性薬理試験の目的について
　　 2.3　試験の選択について
　　 2.4  評価について


 第２章　コアバッテリー試験
 　
　第１節　中枢神経系
  第1項　中枢神経系の安全性薬理学（浜田悦昌／堀井郁夫）
　　1．はじめに
　　2．コアバッテリーにおける中枢神経系の試験
　　 2.1  一般行動観察
　　 2.2  機能観察総合評価（FOB）
　　  (1) げっ歯類のFOBの実施手順の例
　　  (2) イヌのFOBの実施手順の例
　　3．フォローアップ試験
　　 3.1  自発運動能に及ぼす影響
　　 3.2  運動協調性
　　 3.3  痛覚感受性
　　 3.4  痙攣誘発作用
　　 3.5  睡眠誘発作用および睡眠剤との相互作用
　　 3.6  学習行動に及ぼす作用
　　  (1) 迷路学習（Maze learning）
　　  (2) 能動的回避学習（Active avoidance learning）
　　  (3) 受動的回避学習（Passive avoidance learning）
　　  (4) オペラント学習（Operant learning）
　　 3.7  薬物依存および薬物乱用の評価
　　  (1) 薬物依存
　　  (2) 薬物乱用
　　 3.8  電気生理学的方法−特に脳波を中心に−
　　  (1) 自発脳波に対する作用
　　  (2) 脳波覚醒反応
　　 3.9  単離組織を用いる分析

  第2項　試験法と結果の評価（駒田致和／高雄啓三／松尾直毅／宮川 剛）
　　1．はじめに
　　2．安全性薬理試験における行動学的試験の位置付け
　　3．網羅的行動テストバッテリー
　　4．行動テストの実際
　　 4.1   健康状態，筋力，神経学的所見
　　 4.2  運動機能の測定
　　 4.3  活動性の測定
　　 4.4  社会的行動の測定
　　 4.5  不安様行動の測定
　　 4.6  学習・記憶行動の測定
　　5．網羅的行動テストバッテリーの安全性試験における有用性と展望

　第２節　心血管系
  第1項  ＧＬＰに基づいた試験法の実際（in vivo）（福崎 好一郎／亀之園剛／桑野康一）
　　試験方法の概略
　　1．使用する機器（システム）の選定に関して
　　2．機器のバリデーションに関して
　　3．試験方法の確立に関して
　　4．データの解析に関して
　　5．QTcの補正に関して

  第2項  ＧＬＰに基づいた試験法の実際（in vitro　試験）（清水茂一）
　　1．hERG　試験
　　 1.1  試験の概要
　　 1.2  hERG細胞の培養
　　  (1) 液体窒素で凍結保存されている　hERG　細胞を起こす
　　  (2) hERG細胞の継代培養
　　 1.3  hERG電流測定
　　  (1) パッチクランプ法によるホールセル電流の測定
　　  (2) 刺激パルスと　hERG　電流の解析
　　  (3) 電極の作製
　　 1.4  被験物質の適用
　　  (1) 適用濃度の設定と適用濃度の保証
　　  (2) 適用方法
　　  (3) 細胞の群分け
　　  (4) 陽性対照物質
　　 1.5  hERG細胞の種類と特性
　　  (1) 培養での特性
　　  (2) 電流測定での特性
　　 1.6  生データの定義および記録
　　 1.7  試験の成立基準
　　2．APD試験
　　 2.1  試験の概要
　　 2.2  灌流液の灌流
　　 2.3  乳頭筋の摘出
　　  (1) 摘出方法
　　  (2) 標本摘出における注意
　　 2.4  電気刺激の適用および活動電位波形の取得
　　 2.5  被験物質の適用
　　  (1) 適用濃度の設定
　　  (2) 適用方法
　　  (3) 陽性対照物質
　　 2.6  波形およびパラメーターの記録ならびに測定結果の算出
　　 2.7  生データの定義および試験成立基準

  第3項　試験法と結果の評価（in vivo）（杉山 篤）
　　1．In vivo試験の特徴
　　2．心電図
　　 2.1  各波形の形成機序
　　 2.2  整脈の評価
　　 2.3  不整脈の評価
　　  (1) 頻度の異常
　　3．血  圧
　　4．心拍数

  第4項　試験法と結果の評価（in vitro）（中谷晴昭）
　　1．ランゲンドルフ灌流心を用いた電気生理学的実験
　　2．摘出心筋標本を用いた電気生理学的実験
　　3．単離心筋細胞を用いた電気生理学的実験
　　4．イオンチャネル発現培養細胞を用いた電気生理学的実験
　　5．発現系としてアフリカツメガエル卵母細胞を用いた実験


　第３節　呼吸器系
  第1項　ＧＬＰに基づいた試験法の実際（安東賢太郎）
　　実験方法

  第2項　試験法と結果の評価（三澤美和）
　　1．気管支動脈潅流法（BAP　法）
　　2．実験方法
　　3．試験結果と評価
　　 3.1  気管支収縮薬の作用評価
　　 3.2  アレルギー性喘息反応の評価


 第３章　コアバッテリー以外の安全性薬理試験法の実際と評価
 　
　第１節　腎・尿系（大原直樹）
　　1．無麻酔動物を用いた尿検査
　　 1.1  採尿と尿の保存
　　 1.2  尿検査のパラメータ
　　  (1) 尿  量
　　  (2) 尿中電解質
　　  (3) 尿の色および濁度
　　  (4) 尿比重
　　  (5) 浸透圧
　　  (6) pH
　　  (7) 尿タンパク
　　  (8) 尿糖，アミノ酸
　　  (9) ケトン体
　　 (10) 尿中クレアチニン
　　 (11) 沈  渣
　　 (12) 尿中酵素
　　 1.3  腎機能を反映する血漿中の物質
　　  (1) 血中尿素窒素（BUN）
　　  (2) 血中クレアチニン
　　2．腎機能（腎クリアランス）試験
　　 2.1  ラットを用いた腎クリアランス試験
　 　 (1) カテーテル植え込みラットを用いる試験
　 　 (2) 動物に侵襲を加えない試験
　　3．無麻酔イヌを用いた腎機能試験
　　4．麻酔イヌを用いた腎機能試験
　　5．腎機能（腎クリアランス）試験のパラメータ
　　 5.1  糸球体濾過値（GFR）
　　 5.2  腎血漿流量（RPF）
　　 5.3  自由水クリアランス
　　 5.4  Na排泄率，Na再吸収率
　　6．ラットをもちいるフェノールスルフォンフタレイン（phenolsulfonphthalein：PSP）試験

 第２節　自律神経系(1)（安東賢太郎）
　　1．自律神経系に対する検討
　　2．実験例
　　 2.1  In vitro
　　 2.2  In vivo

 第３節　自律神経系(2)（桑原正貴）
　　1．心血管系の反応測定
　　 1.1  心拍出量
　　 1.2  心室収縮性
　　 1.3  血管抵抗
　　2．圧反射試験および心拍数変動性
　　 2.1  圧反射試験
　　 2.2  心拍数変動性

 第４節　胃腸管系の安全性薬理試験法の実際と評価（西尾 光／林 周作／竹内孝治）
　　1．薬物の消化管に対する傷害性を評価する試験法
　　 1.1  消化管粘膜傷害の評価法
　　  (1) 胃粘膜傷害
　　  (2) 十二指腸損傷
　　  (3) 小腸粘膜傷害
　　 1.2  胃粘膜血流の測定法
　　 1.3  胃粘膜電位差の測定法
　　  (1) whole stomachを用いた実験系
　　  (2) ex vivoチャンバー標本を使用した実験系
　　2．薬物の消化液分泌に対する影響を評価する試験法
　　 2.1  唾液分泌測定法
　　 2.2  胃液分泌測定法
　　  (1) 幽門結紮法
　　  (2) 急性フィストラ法
　　 2.3  膵液・胆汁分泌測定法
　　  (1) 膵液・胆汁の採取法
　　  (2) 膵外分泌酵素の測定法
　　 2.4  結腸クロライド分泌測定法
　　  (1) 短絡電流法
　　3．薬物の消化管運動性に対する影響を評価する試験法
　　 3.1  胃内容排出速度の測定法
　　  (1) フェノールレッド法
　　  (2) アセトアミノフェンを用いたイヌ胃排出能測定法
　　 3.2  腸管内輸送能の測定法
　　  (1) 小腸輸送能
　　  (2) 大腸輸送能
　　 3.3  消化管自動運動能の測定法
　　  (1) モルモット胃運動の測定（in vivo）
　　  (2) 懸垂法（in situ）
　　  (3) Magnus法（in vitro）

 第５節　依存性試験（舩田正彦／鈴木 勉）
　　1．はじめに
　　2．精神依存の評価法
　　 2.1  Preference法
　　 2.2  薬物自己投与法
　　 2.3  条件づけ場所嗜好性試験法（conditioned place preference：CPP法）
　　 2.4  薬物弁別
　　3．身体依存の評価法
　　 3.1  オピオイド型薬物の身体依存性試験
　　  (1) 注射法（細谷法）
　　  (2) Pellet法
　　  (3) Slow release emulsion（SRE）法
　　  (4) Infusion法
　　  (5) 薬物混入飼料法（Drug-admixed food：DAF）
　　 3.2  バルビツール酸型薬物の身体依存性試験
　　  (1) Drinking法
　　  (2) 注射法
　　  (3) DAF法（薬物混入飼料法）

 第６節　内分泌機能の安全性薬理試験法の実際と評価（中木敏夫）
　　1．副腎皮質
　　2．副腎髄質
　　3．甲状腺
　　4．甲状腺C細胞
　　5．副甲状腺
　　6．下垂体
　　7．精　巣
　　8．卵　巣
　　9．腸クロマフィン細胞


 第４章　QT間隔延長
　第１節  安全性薬理試験におけるＱＴ間隔延長評価のためのin vitro試験（大保真由美）
　　1．hERG試験
　　 1.1  実験方法
　　  (1) 細胞および培養
　　  (2) ホールセルクランプ法
　　  (3) hERG電流の測定
　　  (4) 解  析
　　 1.2  データ
　　2．APD試験
　　 2.1  実験方法
　 　 (1) 標本の作製
　 　 (2) 活動電位測定
　 　 (3) 被験物質の適用
　 　 (4) 解  析
　　 2.2  データ
　　3．ランゲンドルフ灌流法によるモルモット摘出心臓の心電図計測
　　 3.1  実験方法
　 　 (1) 標本の作製
　 　 (2) モルモット摘出心臓における心電図およびMAP測定
　 　 (3) 解  析
　　 3.2  データ
　　4．hERGチャネルタンパクの細胞膜移行阻害試験
　　 4.1  実験方法
　　 4.2  データ

　第２節  In vivo試験（高原 章）
　　1．QT間隔に対する薬理評価法の基礎知識
　　 1.1  動物種
　　 1.2  麻酔薬の特性
　　 1.3  IKr抑制薬の薬理学的特徴
　　2．心電図指標の測定
　　3．単相性活動電位
　　4．心臓ペーシングによる評価
　　 4.1  心房ペーシング
　　 4.2  心室ペーシング
　　5．催不整脈作用の予測
　　6．QT間隔の補正
　　7．評価モデルの特徴
　　 7.2  ハロセン麻酔動物モデル
　　 7.1  覚醒動物モデル

　第３節　催不整脈試験（杉山 篤）
　　1．催不整脈試験の位置づけ
　　2．催不整脈試験の種類
　　3．In vitro催不整脈モデル
　　 3.1  動脈灌流ウェッジ標本
　　 3.2  ランゲンドルフ灌流心
　　4．In vivo催不整脈モデル
　　 4.1  カールソンモデル（麻酔ウサギモデル）
　　 4.2  慢性房室ブロック「犬」モデル動物
　　 4.3  慢性房室ブロック「サル」モデル
　　5．QT間隔の時間的不均一性の解析
　　6．催不整脈リスクの階層化

　第４節　ＱＴ ＰＲＯＤＡＣＴ（中谷晴昭）
　　1．モルモット乳頭筋標本の活動電位に対する薬物の作用の評価
　　2．In vivoにおけるQT延長作用の評価


 第５章　薬効からみた副作用予測
　第１節　抗アレルギー用薬（馬嶋正隆）
　　1．アレルギー反応の分類と病態
　　 1.1  I 型アレルギー
　　 1.2  II 型アレルギー
　　 1.3  III 型アレルギー
　　 1.4  IV 型アレルギー
　　2．抗アレルギー薬の分類と薬理作用のプロファイル
　　 2.1  ケミカルメディエター遊離阻止薬
         （IgE抗体による肥満細胞の脱顆粒や化学伝達物質遊離の抑制する。
    　　　 アレルギー反応の第2相を抑制する）
　　 2.2  その他の薬物群
　　  (1) トロンボキサン（TXA2）を標的とする薬物
　　  (2) ロイコトリエン（ペプチドロイコトリエン）を標的とする薬物
　　  (3) Th2サイトカイン阻害薬
　　 2.3  抗ヒスタミン薬（ヒスタミンH1受容体拮抗薬）
　　3．抗アレルギー薬の副作用
　　4．抗アレルギー薬の薬物相互作用

　第２節　抗がん剤(長期経口投与薬)（宮本謙一）
　　1．経口投与抗がん剤
　　 1.1  経口投与に必要とされる条件
　　 1.2  長期経口投与薬の特徴
　　2．長期経口投与抗がん剤の種類
　　 2.1 代謝拮抗剤
　　  (1) 汎血球減少，無顆粒球症などの重篤な血液障害，骨髄抑制
　　  (2) 重篤な肝障害
　　  (3) 消化管障害，脱水，腸炎
　　  (4) 腎障害
　　  (5) 神経障害
　　  (6) 皮膚障害，口内炎
　　  (7) 間質性肺炎
　　 2.2  ホルモン剤
　　  (1) ホルモンに関連した副作用
　　  (2) 肝障害
　　  (3) 血  栓
　　 2.3  分子標的薬
　　  (1) 間質性肺炎
　　  (2) 皮膚障害
　　  (3) 肝障害
　　  (4) 消化管障害，下痢
　　 2.4  その他の経口投与抗がん剤

　第３節　抗精神病薬（野村 淳／野村靖幸）
　　1．はじめに
　　 1.1  抗精神病薬の臨床用途
　　 1.2  統合失調症：病態と発症機序
　　  (1) ドパミン仮説
　　  (2) グルタミン酸仮説
　　2．脳ドパミン神経系と統合失調症
　 　 (1) 中脳辺縁系
　 　 (2) 中脳皮質系
　 　 (3) 黒質線条体系
　 　 (4) 視床下部，正中隆起／下垂体系
　　3．抗精神病薬の治療作用と副作用　4）
　　4．抗精神病薬の作用機序
　　 4.1  ドパミン受容体遮断作用
　　 4.2  セロトニン受容体遮断，ドパミン受容体遮断作用
　 　4.3  多受容体遮断作用
　　 4.4  ドパミン部分アゴニスト作用
　　5．抗精神病薬の副作用と機序
　　 5.1  中枢神経系副作用
　　  (1) 鎮静作用
　　  (2) 錐体外路系副作用
　　  (3) 自律神経系副作用
　　  (4) 内分泌系副作用
　　  (5) その他
　　6．副作用の少ない抗精神病薬の創製をめざして

　第４節　抗喘息薬（大熊誠太郎／桂 昌司）
　　1．喘息の病態と抗喘息薬の作用部位
　　 1.1  病態と分類
　　 1.2  抗喘息薬の作用部位
　　2．各  論
　　 2.1  吸入ステロイド薬
　　  (1) 薬理作用および作用機序
　　  (2) 副作用
　　 2.2  抗アレルギー薬
　　  (1) ケミカルメディエーター遊離抑制薬
　　  (2) 抗ロイコトリエン薬
　　  (3) トロンボキサンA2阻害薬
　　  (4) Th2サイトカイン阻害剤
　　 2.3  気管支拡張薬
　　  (1) β2刺激薬
　　  (2) キサンチン誘導体
　　  (3) 抗コリン薬

　第５節　抗認知症薬（伊東亜紀雄／鍋島俊隆）
　　1．はじめに
　　2．AD　の発症機序と治療薬開発のターゲット
　　3．対症療法型薬剤と有害事象
　　 3.1  コリン作動性神経系に作用する薬剤
　　  (1) 消化器系において予測される有害事象
　　  (2) 循環器系において予測される有害事象
　 　 (3) 呼吸器系において予測される有害事象
　 　 (4) 泌尿器系において予測される有害事象
　　  (5) 中枢神経系において予測される有害事象
　　 3. 2  グルタミン酸作動性神経系に作用する薬剤
　　       中枢神経系において予測される有害事象
　　 3.3  その他の神経系に作用する薬剤
　　  (1) 中枢神経系において予測される有害事象
　　  (2) 消化器系において予測される有害事象
　　  (3) 脳血管系において予測される有害事象
　　4．原因療法型薬剤と有害事象
　　 4.1  Aβの生成を抑制する薬剤
　　  (1) γ−セクレターゼ阻害薬
　　  (2) γ−セクレターゼ修飾薬（Aβ42産生阻害薬）
　　 4.2  免疫反応により　Aβをトラップする薬剤（ワクチン療法）
　　  (1) 能動免疫法
　　  (2) 受動免疫法
　　  (3) 粘膜免疫法

　第６節　降圧薬（光山勝慶））
　　1．利尿薬
　　 1.1  サイアザイド系利尿薬
　　 1.2  ループ利尿薬
　　 1.3  カリウム保持性利尿薬
　　2．ACE阻害薬
　　3．AT1受容体ブロッカー（ARB）
　　4．β遮断薬
　　5．カルシウム拮抗薬
　　6．α遮断薬
　　7．その他の降圧薬
　　 7.1  血管拡張薬
　　 7.2  中枢性交感神経抑制薬
　　8．薬物相互作用

　第７節　鎮痛薬（溝口広一／櫻田 忍）
　　1．はじめに
　　2．麻薬性鎮痛薬の副作用
　　 2.1  依存性
　　 2.2  鎮痛耐性
　　 2.3  便  秘
　　 2.4  掻  痒
　　 2.5  呼吸抑制
　　 2.6  嘔  気
　　3．麻薬拮抗性鎮痛薬の副作用
　　 3.1  不快感・幻覚（嫌悪感覚）
　　 3.2  併用による麻薬性鎮痛薬の鎮痛作用の減弱
　　 3.3  麻薬常用者における退薬症候
　　4．非ステロイド性消炎鎮痛薬の副作用
　　 4.1  胃腸障害
　　 4.2  腎障害
　　 4.3  凝血抑制（血小板形成抑制）
　　 4.4  アスピリン過敏症

　第８節　抗排尿障害薬（輿水崇鏡）
　　1．下部尿路の構造と神経支配
　　2．自律神経支配
　　3．下部尿路機能の調節系と薬物標的受容体分子
　　 3.1. アセチルコリン（ACh）作動性神経
　　 3.2  カテコラミン受容体
　　  (1).α1アドレナリン受容体
　　  (2) β3アドレナリン受容体
　　 3.3  前立腺テストステロン受容体
　　4．排尿筋に働く薬物
　　 4.1  排尿筋の収縮力を増強させる薬物
　　  (1) 副交感神経作動薬
　　  (2) 自律神経節刺激薬
　　  (3) αアドレナリン作動薬
　　  (4) βアドレナリン遮断薬
　　  (5) α2アドレナリン遮断薬
　　  (6) 直接平滑筋刺激薬
　　 4.2  排尿筋の収縮力を減弱させる薬物
　　  (1) 副交感神経遮断薬
　　  (2) 自律神経節遮断薬
　　  (3) αアドレナリン受容体遮断薬

　第９節　育毛剤（服部裕一）
　　1．はじめに
　　2．ヘアサイクルとその進行に関わるシグナル伝達
　　3．男性型脱毛症の発症メカニズム
　　4．育毛剤の種類と特性
　　 4.1  ミノキシジル
　　 4.2  フィナステリド
　　5．育毛剤の安全性評価について

　第１０節　睡眠改善薬（石川和宏／鍋島俊隆）
　　1．はじめに
　　2．BZ系睡眠薬の分子薬理
　　3．BZ系睡眠薬の臨床効果
　　4．不眠症薬物療法の実際
　　5．BZ系睡眠薬の副作用
　　 5.1  精神運動機能への影響
　　 5.2  前向性健忘
　　 5.3  筋弛緩作用
　　 5.4  奇異反応
　　 5.5  早朝覚醒・日中不安
　　 5.6  反跳性不眠と退薬症候
　　 5.7  常用量依存
　　 5.8  耐  性
　　6．他の薬物との相互作用
　　7．BZ系睡眠薬投与時の留意点
　　 7.1  呼吸機能低下の患者
　　 7.2  急性閉塞隅角緑内障
　　 7.3  重症筋無力症
　　 7.4  高齢者への投与
　　 7.5  BZ系睡眠薬中止時の注意
　　8．今後の展望

　第１１節　経口避妊薬（大久保智治／本庄英雄）
　　1．はじめに
　　2．経口避妊薬の変遷
　　3．経口避妊薬の成分，薬理薬効
　　4．低用量経口避妊薬服用後の妊孕性回復
　　5．耐糖能，脂質代謝異常
　　6．薬剤相互作用
　　7．静脈血栓塞栓症
　　8．性ステロイドホルモンと心血管系
　　9．発　癌


 第６章　化学構造からみた作用と安全性薬理試験

　第１節　心血管系へ影響を及ぼす化学物質とその構造式（杉山 篤）

　第２節　呼吸器系へ影響を及ぼす化学物質とその構造式（三澤美和）
　　1．アスピリン喘息を起こす薬物
　　2．間質性肺炎，肺線維症，好酸球性肺炎（PIE症候群）を起こす薬物
　　3．気管支喘息，気管支痙攣を誘発ないし悪化する薬物
　　4．呼吸抑制を起こす薬物
　　5．呼吸促進を起こす薬物
　　6．肺水腫，呼吸窮迫症候群，血管浮腫を起こす薬物
　　7．咳嗽（空咳）を起こす薬物

　第３節　腎／尿系へ影響を及ぼす化学物質とその構造式（大原直樹）
　　ACEIs
　　ARB
　　H2拮抗薬
　　K保持性利尿薬
　　NSAIDs
　　βラクタム系抗生物質
　　アミノグリコシド系抗生物質
　　活性型ビタミン　D3　製剤
　　カルバベネム系抗生物質
　　漢方
　　グリコペプチド系抗生物質
　　血管拡張薬
　　抗悪性腫瘍薬
　　抗ウイルス薬
　　抗結核薬
　　抗血小板薬
　　抗高脂血症薬
　　抗甲状腺薬
　　抗真菌薬
　　抗躁薬
　　抗てんかん薬
　　抗リウマチ薬
　　サイアザイド系利尿薬・類似薬
　　サルファ剤系潰瘍性大腸炎，クローン病治療薬
　　消化性潰瘍治療薬
　　浸透圧性利尿薬
　　精神病治療薬
　　全身麻酔薬
　　造影剤
　　炭酸脱水素酵素阻害利尿薬，緑内障治療薬
　　テトラサイクリン系抗生物質
　　ニューキノロン系抗菌薬
　　麻薬
　　免疫抑制
　　ループ利尿薬

　第４節　自律神経系へ影響を及ぼす化学物質とその構造式（安東賢太郎）
　　抗精神病薬
　　 　受容体遮断作用の比較
　　抗うつ薬（antidepressant drugs）
　　 　再取り込み阻害作用、受容体遮断作用、副作用発現性の比較

　第５節　胃腸管系へ影響を及ぼす化学物質とその構造式（竹内孝治）
　　1．口内乾燥を惹起する薬物
　　2．唾液分泌過多を惹起する薬物
　　3．胃内容物排泄の変動を惹起する薬物
　　4．消化性潰瘍を惹起する薬物（胃、十二指腸、小腸）
　　5．小腸運動機能障害を惹起する薬物
　　6．虚血性大腸炎を惹起する薬物
　　7．他の大腸炎を惹起する薬物
　　8．慢性下痢を惹起する薬物
　　9．便秘を惹起する薬物
　 10．膵炎を惹起する薬物

　第６節　依存性へ影響を及ぼす化学物質とその構造式（舩田正彦）
　　1.モルヒネ身体依存形成に影響を与える薬物
　　 1.1生体アミンに影響する薬物
　　 1.2その他
　　2.モルヒネ退薬症候に影響を与える薬物
　　 2.1生体アミンに影響する薬物
　　 2.2その他
　　3.バルビタールの退薬症候に影響を与える薬物
　　4.エタノールの退薬症候に影響を与える薬物

　第７節　内分泌機能へ影響を及ぼす化学物質とその構造式（中木敏夫）
　　1．副腎髄質
　　2．甲状腺
　　3．ホルモン結合タンパク質誘導により遊離甲状腺ホルモン減少作用を示す化合物
　　4．5’-monodeiodinase阻害による甲状腺機能障害
　　6．甲状腺腫瘍
　　7．副甲状腺
　　8．精巣
　　9．卵巣

　第８節　構造活性相関からみた吸収・分布・代謝・排泄（中山由美子）
　　1．構造活性相関とは
　　2．化学物質のリスクアセスメントの背景
　　3．モデルについて
　　4．モデルに必要なパラメータ
　　5．臓器と血液の分配係数の予測式
　　6．シミュレーションモデルの適合性の確認
　　 6.1  モデルのコンパートメント
　　 6.2  モデルに用いたパラメータ
　　7．予測式ならびにモデルの実際面への適用
　　 7.1  対象化学物質の物理化学的性質
　　 7.2  感作性
　　  (1) 感作性試験
　　  (2) 結  果
　　 7.3  変異原性
　　  (1) 変異原性試験
　　  (2) 結  果
　　 7.4  体内動態シミュレーションとリスクアセスメント
　　  (1) 臓器中濃度のシミュレーション結果
　　  (2) シミュレーション結果とリスクアセスメント

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