　　　　series モデル動物利用マニュアル

疾患モデルの作製と利用　糖尿病・肥満／感染症

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　●造本・体裁・価格
　　
　　体　裁　　B5判上製　232頁
　　発刊日　　2012年 7月 30日
　　定　価　　27,500円（本体 25,000円，消費税 2,500円）
　　　　　　　割引価格　11,000円(税込)

　　発　行　　(株)エル・アイ・シー
　　ISBN 978-4-900487-51-2　　　　　　　　　　


　●糖尿病・肥満 企画・編集（敬称略）

　　窪田　直人   東京大学大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科
　　門脇　　孝   東京大学大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科 教授　

　●感染症 企画・編集（敬称略）

　　野本　明男   （財）微生物化学研究会微生物化学研究所 所長
　　喜多　正和   京都府立医科大学大学院医学研究科実験動物センター 教授

　●編集委員（敬称略）

　　小幡　裕一 　理化学研究所筑波研究所 所長・バイオリソースセンター センター長
    城石　俊彦   国立遺伝学研究所系統生物研究センター センター長
　　芹川　忠夫　 京都大学大学院医学研究科附属動物実験施設 施設長・教授
　　田中　啓二　 東京都医学総合研究所 所長
　　米川　博通　 東京都医学総合研究所基盤技術研究センター センター長

　●執筆者（執筆順・敬称略）

　　窪田　直人：東京大学大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科
　　門脇　  孝：東京大学大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科教授
　　馬場谷　成：近畿大学医学部　内分泌・代謝・糖尿病内科講師
　　池上　博司：近畿大学医学部内分泌代謝糖尿病内科教授
　　横井　伯英：神戸大学大学院医学研究科細胞分子医学特命准教授
　　田中  　都：東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子内分泌代謝学分野
　　小川　佳宏：東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子内分泌代謝学分野教授
　　高橋真由美：東京医科歯科大学医歯学総合研究科臓器代謝ネトワーク講座
　　伊藤美智子：東京医科歯科大学難治疾患研究所分子代謝医学分野
　　浅川　明弘：鹿児島大学大学院医歯学総合研究科健康科学専攻社会・行動医学講座心身内科学
　　小泉　昭夫：京都大学大学院医学研究科健康要因学教授
　　篠原　雅巳：日本クレア(株)企画・開発室
　　河野　一弥：大塚製薬(株)徳島研究所
　　鈴木  　亘：(株)ツムラツムラ研究所安全性動態グループ
　　藤澤　智巳：市立堺病院腎・代謝内科糖尿病担当部長
　　樂木　宏実：大阪大学大学院医学系研究科内科学講座（老年・腎臓内科学）
　　池田  　衡：元武田薬品工業㈱
　　森    　豊：東京慈恵会医科大学附属柏病院　糖尿病・代謝・内分泌内科
　　水上　浩哉：弘前大学大学院医学研究科分子病態病理学
　　八木橋操六：弘前大学大学院医学研究科分子病態病理学教授
　　荒木　栄一：熊本大学大学院医学薬学研究部代謝内科学教授
　　河島　淳司：熊本大学大学院医学薬学研究部代謝内科学
　　渡部  　拓：北海道大学大学院医学研究科・医学部第1内科
　　坂上　慎二：北海道大学大学院医学研究科・医学部第1内科
　　野本　明男：（財）微生物化学研究会微生物化学研究所所長
　　小池  　智：東京都医学総合研究所ウイルス感染プロジェクト
　　柳　  雄介：九州大学大学院医学研究院ウイルス学教授
　　大野　真治：九州大学大学院医学研究院ウイルス学講師
　　小原　道法：東京都医学総合研究所・感染制御プロジェクト
　　木村　公則：東京都立駒込病院・肝臓内科
　　小原　恭子：鹿児島大学共同獣医学部獣医学科
　　喜多　正和：京都府立医科大学大学院医学研究科実験動物センター教授
　　永井  　武：慶應義塾大学医学部微生物学・免疫学教室助教
　　小安　重夫：慶應義塾大学医学部微生物学・免疫学教室教授
　　喜多　英二：奈良県立医科大学細菌学教室教授

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　●内容目次


…＜糖尿病・肥満＞………………………………………………

 第１章　自然発症モデル動物
　第１節　1型糖尿病モデル動物
  第1項　NODマウス（馬場谷 成／池上博司）
　　1．分　類
　　2．樹立・作製の経緯
　　3．表現型・特徴
　　4．病  態
　　5．遺  伝
　　6．入手先および飼育管理

  第2項　LETL(Long-Evans Tokushima Lean)ラット（横井伯英）
　　1．系統の樹立
　　2．表現型
　　　2.1 糖尿病
　　　2.2 膵島炎
　　　2.3 その他の自己免疫病態など
　　3．特　徴
　　　3.1 病因（主要遺伝子）
　　　3.2 シクロホスファミド誘導糖尿病
　　　3.3 有用性

  第3項　Komeda diabetes-prone(KDP)ラット（横井伯英）
　　1．系統の樹立
　　　1.1 KDPラットの確立
　　　1.2 分離型近交系KDPラットの確立
　　2．表現型
　　　2.1 糖尿病
　　　2.2 膵島炎
　　　2.3 その他の自己免疫病態など
　　3．特  徴
　　　3.1 病因（主要遺伝子）
　　　3.2 病因（修飾遺伝子）
　　　3.3 KDPラットにおける1型糖尿病の発症モデル
　　　3.4 有用性
　　　3.5 応用性

  第3項　BB(BioBreeding)ラット（横井伯英）
　　1．系統の樹立
　　2．表現型
　　　2.1 糖尿病
　　　2.2 膵島炎
　　　2.3 リンパ球減少症
　　　2.4 その他の自己免疫疾患
　　3．特  徴
　　　3.1 病因（遺伝子）
　　　3.2 ウイルス誘導糖尿病
　　　3.3 有用性


　第２節　2型糖尿病・肥満モデル動物
  第1項　ob/obマウス（田中 都／小川佳宏）
　　はじめに
　　1．由来および外観的特徴
　　2．表現型と特徴
　　　2.1 肥満とその分子機構
　　　2.2 糖尿病モデルとしてのob/obマウス
　　おわりに

  第2項　db/dbマウス（高橋真由美／小川佳宏）
　　1．レプチン受容体について
　　2．db/dbマウスの由来および遺伝的特徴
　　3．生理学的特徴
　　4．繁殖方法

  第3項　KK・KKAyマウス（伊藤美智子／小川佳宏）
　　はじめに
　　1．KKマウス
　　　1.1 由来および遺伝的特徴
　　　1.2 生理学的特徴
　　2．KKAyマウス
　　　2.1 由来および遺伝的特徴
　 　　(1) Yellow mouse syndrome
　 　　(2) 発症機序
　　　2.2 生理学的特徴
　　3．遺伝子解析への応用
　　おわりに

  第4項　Akitaマウス（浅川明弘／小泉昭夫）
　　1．樹立・作製
　　2．病　態
　　　2.1 糖尿病の特徴
　　　2.2 合併症
　　　2.3 過  食
　　　2.4 行動異常
　　3．派生物
　　4．Ins2Akitaの生化学的特徴
　　5．最後に

  第5項　SDTラット（篠原雅巳）
　　1．はじめに
　　2．動物の由来と系統の確立
　　3．表現型・臨床的特徴
　　　3.1 糖尿病の特性
　　　3.2 耐糖能・インスリン（in vivo and in vitro）
　　　3 3 血液・尿生化学的パラメータ・脂質
　　　3.4 肝臓の糖代謝
　　　3.5 膵  島
　　4．原因遺伝子の解析
　　5．合併症
　　　5.1 眼合併症
　　 　(1) 網膜症
　　 　(2) 白内障
　　 　(3) 血管新生緑内障（出血性緑内障）
　　　5.2 腎病変
　　　5.3 末梢神経障害
　　　5.4 消化管障害
　　　5.5 排尿障害
　　　5.6 骨障害
　　6．治療への応用
　　7．SDT.Cg-Leprfaコンジェニックラット 
　　8．動物の入手先

  第6項　OLETFラット（河野一弥）
　　1．はじめに
　　2．発見と系統の樹立
　　3．OLETFラットの糖尿病病態
　　　3.1 臨床経過
　　　3.2 メタボリックシンドローム（MS）
　　　3.3 Cholecystokinin（CCK）-1受容体の欠損
　　4．糖尿病・肥満の発症原因
　　5．糖尿病性腎症
　　6．OLETFラットの糖尿病病態と糖尿病腎症のまとめ

  第7項　TSODマウス（鈴木 亘）
　　1. はじめに
　　2．作出の経緯
　　　2.1 異常個体の発見
　　　2.2 異常個体の外観
　　　2.3 異常個体の剖検
　　　2.4 膵臓の病理組織所見
　　　2.5 異常個体の病態
　　3．遺伝性の判定
　　　3.1 異常個体の交配
　　　3.2 種親の選抜と形質検査方法
　　　3.3 系統作出グループの選出
　　4．系統の作出
　　　4.1 遺伝学的統御
　　　4.2 選抜形質基準の変更
　　　4.3 世代別尿糖出現率
　　　4.4 家系図
　　5．近交系の作出時の特徴
　　　5.1 8週齢時の体重
　　　5.2 外  観
　　　5.3 剖検所見
　　　5.4 膵臓の病理組織所見
　　　5.5 量的形質の遺伝解析
　　6．TSOD系マウスの特徴
　　　6.1 摂餌量と飲水量および尿量
　　　6.2 成長曲線
　　　6.3 尿糖出現
　　　6.4 主な生化学的な特徴
　　 　(1) 血  糖
　　 　(2) 血中インスリン
　　 　(3) 耐糖能
　　 　(4) インスリン抵抗性
　　 　(5) 主な血中脂質
　　 　(6) レプチン
　　 　(7) アディポネクチン
　　　6.5 諸臓器の観察
　　 　(1) 膵  臓
　　 　(2) 白色脂肪組織
　　 　(3) 褐色脂肪組織
　　 　(4) 眼  球
　　 　(5) 泌尿器系
　　 　(6) 肝  臓
　　 　(7) 末梢神経系
　　　6.6 その他
　　7．入手方法
　　8．今後の展望

  第8項　NSY　マウス（藤澤智巳／池上博司／樂木宏実）
　　1．樹立過程と飼育
　　2．表現形
　　3．臓器障害
　　4．遺　伝
　　　4.1 耐糖能
　　　 (1) Nidd1n
　　　 (2) Nidd2n
　　　 (3) Nidd3n
　　　4.2 脂肪肝
　　　4.3 肥  満
　　5．環境・薬剤負荷
　　　5.1 環境負荷
　　　5.2 薬剤の影響
　　6．まとめ

  第9項　Wistar fattyラット（池田 衡）
　　はじめに
　　1．開発の経緯
　　2．　WKYラットの選択
　　3．交配様式
　　4．肥満および糖尿病病態
　　5．インスリン抵抗性及びその機序
　　6．新薬開発への貢献
　　　6.1 インスリン抵抗性改善薬ピオグリタゾン（AD-4833）
　　　6.2 α-グルコシダーゼ阻害薬ボグリボース（AO-128）
　　　6.3 DPP-Ⅳ　阻害薬アログリプチン（SYR-322）
　　　6.4 併用効果の証明
　　　6.5 高脂血症治療薬の評価
　　7．入手方法および飼育時の注意
　　8．まとめ

  第10項　Zucker fattyラット，Zucker Diabetic fattyラット（森 豊）
　　1．Zucker fattyラットの発見の経緯と特徴
　　2．Zucker Diabetic fattyラットの発見の経緯と特徴
　　3．Zucker fattyラットとZDFラットの比較
　　4．ZDFラットにみられる糖尿病性慢性合併症
　　5．まとめ

  第11項　GKラット（水上浩哉／八木橋操六）
　　1．GKラットの由来
　　2．GKラットの特徴
　　3．GK　ラットβ細胞におけるインスリン分泌不全
　　4．GKラット膵島病変
　　5．GKラット進行性β細胞脱落について
　　6．GKラットにおける合併症病変
　　7．終わりに


 第２章　遺伝子操作動物 
　第１節　1型糖尿病モデル動物（馬場谷 成／池上博司）
　　1．分類・作製の経緯
　　2．分  類
　　　2.1 抗原提示・認識に関する遺伝子改変マウス
　　 　(1) β2-マイクログロブリン（β2m）
　　 　(2) Class II transactivator（CII TA）
　　 　(3) T細胞受容体（TCR）
　　 　(4) B細胞
　　 　(5) PD-1（Programmed cell death 1）
　　　2.2 自己抗原遺伝子改変マウス
　　 　(1) インスリン
　　 　(2) グルタミン酸脱炭酸酵素（Gulitamic Acid Decarboxylase：GAD）
　　 　(3) その他の自己抗原
　　　2.3 ウイルス感染に関する遺伝子改変マウス
　　　2.4 膵β細胞破壊に関する遺伝子改変マウス
　　3．飼育管理


　第２節　2型糖尿病モデル動物
  第1項　インスリン分泌低下モデル（白川 純／寺内康夫）
　　1．はじめに
　　2．GLUT2遺伝子欠損マウス
　　3．グルコキナーゼ（GK）遺伝子欠損マウス
　　4．ミトコンドリア転写因子A（TFAM）遺伝子欠損マウス
　　5．mGDPH遺伝子欠損マウス
　　6．Kir6.2遺伝子欠損マウス
　　7．SUR1遺伝子欠損マウス
　　8．HNF-1α遺伝子欠損マウス
　　9．HNF-4α遺伝子欠損マウス
　　10．Cav2.3遺伝子欠損マウス
　　11．PKCλ遺伝子欠損マウス
　　12．膵β細胞特異的インスリン受容体遺伝子欠損マウス（βIR KO）
　　13．IRS-1/膵β細胞特異的グルコキナーゼ遺伝子欠損マウス
　　14．PDX-1，HNF-1α，HNF-3βヘテロ遺伝子欠損マウス
　　15．おわりに

  第2項　インスリン抵抗性モデル（荒木栄一／河島淳司）
　　1．はじめに
　　2．インスリン作用伝達にかかわるタンパク
　　　2.1 インスリン受容体（IR）
　　 　(1) インスリン受容体KOマウス
　　 　(2) 組織特異的インスリン受容体　KO　マウス
　　　2.2 IRSタンパク
　　 　(1) IRS-1（insulin receptor substrate-1）
　　 　(2) IRS-2（insulin receptor substrate-2）
　　 　(3) IRS-3（insulin receptor substrate-3）
　　 　(4) IRS-4（insulin receptor substrate-4）
　　 　(5) ダブルKOマウス
　　 　(6) 肝特異的IRS-1/2ダブルノックダウンマウス
　　　2.3 SH2-B
　　　2.4 PI3K
　　　2.5 PDK-1（3-Phosphoinositide-dependent kinase-1）
　　　2.6 Akt（PKB）
　　　2.7 PKCλ
　　　2.8 GLUT4（glucose transporter type 4）
　　　 (1) GLUT4 KOマウス
　 　　(2) 組織特異的GLUT4 KOマウス
　　3．まとめ

  第3項　肥満モデル動物（渡部 拓／窪田直人／門脇 孝）
　　はじめに
　　1．肥満ノックアウト（KO）マウス
　　2．肥満トランスジェニック（Tg）マウス
　　おわりに



…＜感染症＞……………………………………………………

 第１章　ウイルス感染症 
　第１節　ポリオウイルス感染モデルマウス（小池 智）
　　1．はじめに
　　2．ポリオウイルスと動物モデル
　　3．マウスモデルの作製の必要性
　　4．ポリオウイルスの種特異性とPVR
　　5．Tgマウスの作製
　　6．ウイルスの毒力検定系への応用
　　7．ウイルスの伝播経路に関する研究
　　　7.1 血液脳関門透過によるポリオウイルスの伝播
　　　7.2 神経軸索内逆行性輸送によるポリオウイルスの伝播
　　8．ポリオウイルスの組織特異的感染機構
　　　8.1 中枢神経系での感染
　　　8.2 非神経系組織での感染
　　9．終わりに

　第２節　麻疹ウイルス感染モデル（柳 雄介／大野真治）
　　1．麻疹の臨床
　　2．麻疹ウイルス
　　3．麻疹ウイルス受容体
　　4．これまでの麻疹ウイルス感染モデル
　　5．SLAM遺伝子改変マウスの作製
　　6．実験上の注意事項
　　7．感染と解析の実際
　　8．課題と今後の展望

　第３節　C型肝炎ウイルス感染モデル（小原道法／木村公則／小原恭子）
　　1．はじめに
　　2．Cre/loxP/HCV-MxCre Tgマウスの作製
　　3．HCVの病原性
　　4．HCV Tgマウスの表現系解析
　　　4.1 HCV遺伝子発現の確認とマウスの準備
　　　4.2 炎症反応の解析
　　　4.3 炎症性サイトカインや免疫担当細胞の解析
　　　4.4 炎症やがんの発症の解析
　　　4.5 組織のアポトーシス抵抗性解析
　　5．HCV Tgマウスを用いた治療ワクチン効果の検討
　　6．HCV Tgマウスのまとめ，および追記


 第２章　細菌・真菌感染症 
　第１節　ヘリコバクター感染症モデル（喜多正和）
　　1．ヘリコバクター感染症
　　2．H. pylori感染症動物モデル
　　　2.1 マウス感染モデル
　　　2.2 スナネズミ感染モデル
　　3．H. pylori感染症動物モデルの選択

　第２節　腸管出血性大腸菌感染症モデル（永井 武／小安重夫）
　　1．はじめに
　　2．腸管出血性大腸菌（EHEC）について
　　3．EHEC病原因子と付着様式
　　4．EHECの生活環
　　5．動物感染モデル
　　　5.1 無菌仔ブタ
　　　5.2 ウ  シ
　　　5.3 ウサギ
　　　5.4 マウスモデル
　　　 (1) コンベンショナルもしくはSPF（specific pathogen free）マウス
　　 　(2) ストレプトマイシン（SM）処理マウス
　　 　(3) 無菌（Germ-free：GF）マウス
　　 　(4) C. rodentiumを使ったマウス感染モデル
　　　5.5 その他の動物
　　6．おわりに

　第３節　カンジダ感染症モデル（喜多英二）
　　1．はじめに
　　2．マウス感染モデル
　　　2.1 全身性感染モデル
　　　2.2 経口感染モデル
　　 　(1) 5-fluorouracil（5-FU）投与
　　 　(2) 低タンパク栄養マウスモデル
　　3．その他のモデル
　　　3.1 口腔内感染
　　　3.2 膣内感染モデル
　　4．まとめ

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第１章 自然発症モデル動物

第２章 遺伝子操作動物

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第１章 ウイルス感染症

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