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● B5判上製 462頁／発刊：2018年9月29日／定価：40,700円税込 (本体価格 37,000円)
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● B5判上製 506頁／発刊：2018年12月26日／定価：40,700円税込 (本体価格 37,000円)
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●＜上巻＞監修者・執筆者 【 監 修 】 早川 堯夫 国立医薬品食品衛生研究所名誉所員 大阪大学大学院医学系研究科招聘教授 近畿大学薬学総合研究所顧問 【 執筆者 】 早川 堯夫 国立医薬品食品衛生研究所名誉所員 大阪大学大学院医学系研究科招聘教授 近畿大学薬学総合研究所顧問 籔田 雅之 第一三共且ｷ行役員バイオロジクス本部長 小林 薫 神戸大学学術・産業イノベーション創造本部客員教授（元 三菱ウェルファーマ梶j 山野 範子 大阪大学大学院工学研究科生命先端工学専攻物質生命工学講座 生物化学工学領域特任助教 大政 健史 大阪大学大学院工学研究科生命先端工学専攻物質生命工学講座 生物化学工学領域教授 山地 秀樹 神戸大学大学院工学研究科応用化学専攻化学工学講座 生物プロセス工学研究室教授 多田 稔 国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部第３室室長 石井 明子 国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部部長 野中 浩一 第一三共潟oイオロジクス本部バイオ医薬研究所長 奥村 武 第一三共潟oイオロジクス本部バイオ医薬研究所第一グループ主任研究員 遊佐 敬介 国立医薬品食品衛生研究所再生・細胞医療製品部第４室主任研究官 苑 宇哲 神戸大学大学院科学技術イノベーション研究科バイオ・環境講座特命助教 古賀 淳一 第一三共叶齧ｱ執行役員研究開発本部長 内田恵理子 国立医薬品食品衛生研究所遺伝子医薬部第１室室長 清水 則夫 東京医科歯科大学統合研究機構先端医歯工学創成研究部門 再生医療研究センター准教授 渡邊 健 日水製薬褐､究部遺伝子検査開発課エキスパート 門屋 利彦 前橋工科大学工学部生物工学科教授 内田 和久 神戸大学大学院科学技術イノベーション研究科バイオ・環境講座特命教授 西田 圭太 第一三共ケミカルファーマ潟oイオ技術部部長 橋井 則貴 国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部第１室室長 原園 景 国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部第２室主任研究官 木吉 真人 国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部第２室研究員 柴田 寛子 国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部第２室室長 日向 昌司 国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部第３室主任研究官 鈴木 琢雄 国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部第１室主任研究官 青山 道彦 国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部第３室研究員 酒井喜代志 独立行政法人医薬品医療機器総合機構規格基準部医薬品基準課 内山 進 大阪大学大学院工学研究科生命先端工学専攻高分子バイオテクノロジー領域教授 真木 一茂 独立行政法人医薬品医療機器総合機構毒性領域スペシャリスト 関澤 信一 東京大学大学院農学生命科学研究科病態動物医科学講座獣医衛生学研究室准教授 繻ｴ 隆 横浜薬科大学臨床薬学科薬物動態学研究室バイオ医薬品評価部門教授 斎藤 嘉朗 国立医薬品食品衛生研究所医薬安全科学部部長 花村 一朗 愛知医科大学医学部血液内科教授（特任） 鈴木 進 愛知医科大学医学部腫瘍免疫寄附講座准教授 上田 龍三 愛知医科大学医学部腫瘍免疫寄附講座教授 金原 史朗 神戸大学大学院医学研究科内科学講座腫瘍・血液内科 南 博信 神戸大学大学院医学研究科内科学講座腫瘍・血液内科教授 杉山 栄里 国立がん研究センター先端医療開発センター免疫TR分野特任研究員 西川 博嘉 国立がん研究センター先端医療開発センター免疫TR分野分野長 川合 眞一 東邦大学医学部炎症・疼痛制御学講座教授（寄付講座） 小林 哲 国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部第２室主任研究官 岸岡 康博 独立行政法人医薬品医療機器総合機構再生医療製品等審査部審査役補佐 ・〜・〜・〜・〜・〜・〜・〜・〜・〜・〜・〜・〜・〜・〜・〜・〜・・〜・〜・〜・〜・〜・〜・ ●＜下巻＞監修者・執筆者 【 監 修 】 早川 堯夫 国立医薬品食品衛生研究所名誉所員 大阪大学大学院医学系研究科招聘教授 近畿大学薬学総合研究所顧問 【 執筆者 】 石井 明子 国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部部長 橋井 則貴 国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部第１室室長 多田 稔 国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部第３室室長 大杉 義征 大杉バイオファーマ・コンサルティング椛纒\取締役会長 柴田 寛子 国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部第２室室長 早川 堯夫 国立医薬品食品衛生研究所名誉所員 大阪大学大学院医学系研究科招聘教授 近畿大学薬学総合研究所顧問 蒲池 信一 潟Nロックシニアコンサルタント 横山 浩史 日本化薬活纐事業本部医薬研究所所長室室長 バイオ医薬品グループグループ長 高安 義行 潟Jルティベクス新潟工場品質保証部部長／技術開発部部長 岸岡 康博 独立行政法人医薬品医療機器総合機構再生医療製品等審査部審査役補佐 佐藤 陽治 国立医薬品食品衛生研究所再生・細胞医療製品部部長 小原 有弘 医薬基盤・健康・栄養研究所培養資源研究室（JCRB細胞バンク）研究リーダー 森山 博由 近畿大学薬学総合研究所先端バイオ医薬研究室准教授 青井 貴之 神戸大学大学院科学技術イノベーション研究科先端医療学分野教授 神戸大学大学院医学研究科iPS細胞応用医学分野教授 梅澤 明弘 国立成育医療研究センター再生医療センターセンター長／細胞医療研究部部長 井家 益和 潟Wャパン・ティッシュ・エンジニアリング執行役員研究開発部長 馬場 耕一 大阪大学大学院医学系研究科視覚再生医学寄附講座准教授 西田 幸二 大阪大学大学院医学系研究科脳神経感覚器外科学（眼科学）教授 森永千佳子 理化学研究所生命機能科学研究センター高度研究支援専門職 橋 政代 理化学研究所生命機能科学研究センター 網膜再生医療研究開発プロジェクトプロジェクトリーダー 豊田恵利子 東海大学医学部医学科外科学系整形外科学特定研究員 佐藤 正人 東海大学医学部医学科外科学系整形外科学教授 宮川 繁 大阪大学大学院医学系研究科最先端再生医療学共同研究講座特任教授 澤 芳樹 大阪大学大学院医学系研究科心臓血管外科教授 金村 米博 独立行政法人国立病院機構大阪医療センター臨床研究センター 先進医療研究開発部部長 岡野 栄之 慶應義塾大学医学部生理学教室教授 菊地 哲広 京都大学iPS細胞研究所臨床応用研究部門神経再生研究分野特定研究員 高橋 淳 京都大学iPS細胞研究所臨床応用研究部門神経再生研究分野教授 清水 伸 京都大学iPS細胞研究所臨床応用研究部門研究員 杉本 直志 京都大学iPS細胞研究所臨床応用研究部門特定拠点助教 江藤 浩之 京都大学iPS細胞研究所臨床応用研究部門教授 千葉大学大学院医学研究院先端研究部門イノベーション再生医学教授 奥村 悟司 三重大学大学院医学系研究科個別化がん免疫治療学特任助教 珠玖 洋 三重大学大学院医学系研究科遺伝子・免疫細胞治療学教授 三重大学大学院医学系研究科個別化がん免疫細胞治療学教授 大和 雅之 東京女子医科大学先端生命医科学研究所教授 内田恵理子 国立医薬品食品衛生研究所遺伝子医薬部第１室室長 水口 裕之 大阪大学大学院薬学研究科分子生物学分野教授 島田 隆 日本医科大学分子遺伝学名誉教授 小澤 敬也 自治医科大学免疫遺伝子細胞治療学（タカラバイオ）講座客員教授 三好 浩之 慶應義塾大学医学部生理学教室特任准教授 望月 微笑 オンコリスバイオファーマ概R企画部 浦田 泰生 オンコリスバイオファーマ椛纒\取締役社長 長村 文孝 東京大学医科学研究所先端医療研究センター先端医療開発推進分野教授 中島 俊洋 ジェノミディア葛Z監兼製造部長 板井 利満 ジェノミディア株臨床研究部長 横手 公幸 バイオシュート且謦役 【 ご注文・ご試読 】
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●＜上巻＞内容目次 第１部 タンパク質性バイオ医薬品の品質・安全性確保第１章 細胞基材の品質・安全性確保と製造方法
概 論 細胞基材の品質・安全性評価 （早川堯夫） 1．はじめに 2．タンパク質性バイオ医薬品の品質，安全性等確保に必要な一般的留意事項 3．製造方法において，その詳細を明確にし，その恒常性を維持すべき主な項目 4．タンパク質性バイオ医薬品製造素材としての細胞基材 4. 1 細胞基材の品質，安全性試験や評価のあり方に関連するガイドライン 4. 2 細胞基材の起源，履歴に関する情報とその妥当性 4. 3 細胞基材の調製過程における親細胞株の選択 4. 4 細胞基材調製過程における特別な操作 4. 5 医薬品製造の各段階を構成する細胞基材 4. 6 MCBの出発素材としての細胞基材：クローン（種）細胞株の樹立 4. 7 組換え医薬品製造用のクローン株樹立のための遺伝子操作の妥当性 4. 8 セル・バンク・システム (1) セル・バンクの調製に際しての留意事項 (2) セル・バンクの特性解析および品質評価に際しての一般的留意事項 (3) セル・バンクの特性解析試験 (4) プラスミド・バンクおよびMCBにおける遺伝子発現構成体の解析 (5) セル・バンクの純度試験 (6) 目的タンパク質を恒常的に生産できる能力に関する細胞基材の安定性評価 (7) 細胞基材の保存中の安定性評価 (8) 核型分析および造腫瘍性試験 (9) 細胞培養法の妥当性の立証および一定性の確保 5．精製（・加工）法の一定性の確保 6．補遺：初代培養細胞の細胞基材 6. 1 初代培養細胞基材の起源としての組織およびその他の生体由来材料 6. 2 初代培養細胞基材の調製 6. 3 初代培養細胞基材について実施する試験 第１節 組換え体における品質・安全性評価 第１項 大腸菌 （籔田雅之） 1．発現系の特徴 2．発現ベクターの構築 2. 1 発現様式 (1) 直接発現法 (2) 融合タンパク法 (3) 分泌発現法 3．宿主および生産菌の選択 4．セル・バンクの作製と保存 5．大量培養 6．精製工程 6. 1 精製工程の構築 6. 2 不純物，添加物の除去状況の確認 7．品質管理 7. 1 原材料の管理 7. 2 工程管理 7. 3 最終産物の品質評価 第２項 酵 母 （小林 薫） 1．発現系の選択 1. 1 rHSA開発の歴史 1. 2 P. pastoris を用いたrHSA発現系 2．組換えタンパク質の生産（培養） 3．組換えタンパク質の生産（精製） 4．組換えタンパク質の品質評価 第３項 動物細胞（CHO細胞） （山野範子／大政健史） 1．細胞基材としてのCHO細胞 2．培養，および精製工程 3．不純物 4．組換えタンパク質の構造と組成 5．ウイルス安全性評価 第４項 昆虫細胞を用いたバイオ医薬品の生産 （山地秀樹） 1．はじめに 2．昆虫細胞株 3．昆虫細胞の培養 4．昆虫細胞−バキュロウイルス系 5．昆虫細胞を用いた一過性発現・安定発現 6．昆虫細胞・バキュロウイルスの安全性と課題 7．おわりに 第５項 トランスジェニック生物由来医薬品 （多田 稔／石井明子） 1．Tg動物を用いた生産系の特徴 2．Tg動物等の個体を用いて製造される組換えタンパク質医薬品の品質確保 2. 1 原材料（バンクの作製と維持管理，生産用集団，ロット構成） 2. 2 ウイルス等安全性確保 3．その他のTg生物を用いた生産系 4．おわりに 第２節 モノクローナル抗体産生細胞の作製方法 （野中浩一／奥村 武） 1．概 要 2．基本的な発現システム 2. 1 機能性可変領域分離・創製 2. 2 定常領域の選択 2. 3 基本的な抗体遺伝子発現ユニットの構築 (1) プロモーター／エンハンサー (2) 選択マーカー (3) エレメント 2. 4 発現細胞に用いる宿主細胞 2. 5 無血清化 3．遺伝子導入方法 3. 1 リポソーム（リポフェクチン）法 3. 2 電気穿孔（エレクトロポレーション）法 3. 3 ウイルスベクター法 4．高発現クローンの育種，選択 4. 1 遺伝子増幅 4. 2 フローサイトメトリーによる高発現細胞の濃縮 4. 3 モノクローナリティー 5．細胞のバンク化 6．高生産，高安定，高品質を目指して第２章 感染性物質
概 論 感染性物質 （早川堯夫） 1．ヒトまたは動物細胞株を用いて製造されるタンパク質性バイオ医薬品の ウイルス安全性評価 1. 1 ウイルス汚染の可能性 1. 2 細胞株適格性試験：各細胞レベルで1度は実施すべきウイルス試験の要領 1. 3 ウイルスが検出された細胞株の使用について 1. 4 未加工／未精製バルクにおけるウイルス試験 1. 5 ウイルスクリアランスに関する工程の評価および精製バルクでのウイルス試験実施要領 1. 6 ウイルスクリアランス試験の目的 1. 7 ウイルスクリアランス工程評価および工程特性解析：2つのアプローチ 1. 8 ウイルスクリアランスの工程評価および工程特性解析のためのウイルスの選択 1. 9 ウイルスクリアランスの工程評価試験および工程特性解析試験のデザインと実施要領 1. 10 ウイルスクリアランス試験の解釈 1. 11 ウイルスクリアランス試験の限界 1. 12 統 計 1. 13 ウイルスクリアランスの再評価が必要な場合 1. 14 他の生物薬品へのICHウイルスガイドラインの適用 2．細菌，真菌 3．マイコプラズマ 3. 1 培養細胞のマイコプラズマ汚染 3. 2 各公定書等でのマイコプラズマ否定試験 3. 3 日本薬局方におけるマイコプラズマ否定試験 3. 4 培養法（カンテンおよび液体培地法） 3. 5 指標細胞を用いたDNA染色法（指標細胞培養法） 3. 6 核酸増幅法（NAT） 3. 7 タンパク質性バイオ医薬品についてのマイコプラズマ否定試験法の国際調和 3. 8 関連生物学的製剤等におけるマイコプラズマ否定試験 4．プリオン 4. 1 タンパク質性バイオ医薬品の安全性確保面からみたプリオン対策 4. 2 プリオン伝播や汚染の原因となる可能性が考えられる要素とその排除策 5．感染性物質評価資料作成に関するICHコモンテクニカル文書の勧告 第１節 レトロウイルス試験および内在性ウイルス試験 （遊佐敬介／苑 宇哲） 1．はじめに 2．ガイドラインQ5Aのウイルス試験法の特徴 3．内在性ウイルスとは 4．レトロウイルス試験法 ＜XC-プラークアッセイ＞ ＜ミンクおよびネコ S＋L−フォーカスアッセイ＞ ＜逆転写酵素活性の検出＞ ＜電子顕微鏡＞ 5．まとめ 第２節 非内在性ウイルスおよび外来性ウイルス試験 （遊佐敬介／苑 宇哲） 1．はじめに 2．セル・バンクと未加工／未精製バルクの外来性ウイルス試験 3．ウイルス検出用試料の調製 ＜細胞溶解液（セル・バンク，生産終了細胞等）＞ ＜未加工／未精製バルク＞ ＜細 胞＞ 4．In vitro 試験：検出用細胞を用いた外来性ウイルスの検出 5．エンドポイントにおけるウイルス検出法 ＜細胞変性効果＞ ＜赤血球吸着反応＞ ＜赤血球凝集反応＞ ＜免疫蛍光染色法による検出＞ ＜核酸増幅法−（NAT法）＞ 6．In vivo 試験 7．抗体産生試験 8．特異ウイルスの検出 ＜ウシウイルスの検出＞ ＜ブタウイルスの検出＞ ＜マウス微小ウイルスの検出＞ 9．まとめ 第３節 ウイルスクリアランス試験 （古賀淳一） 1．はじめに 2．実 際 2. 1 工程評価試験の対象 2. 2 モデルウイルスについて (1) 迷入する，あるいは迷入する可能性のあるウイルスのクリアランスに関する 各工程の有効性の評価 (2) 工程自体が持つウイルスクリアランスに関する能力の一般的な評価 2. 3 不活化工程とその評価 (1) ソルベント・デタージェント（SD法） (2) 熱処理法 (3) pH処理法 2. 4 除去工程とその評価 (1) 限外ろ過膜による方法 (2) クロマトグラフや沈殿等，分画による方法 2. 5 試験実施にあたっての留意点と限界 2. 6 実施すべきタイミング 2. 7 国内におけるウイルスクリアランス試験の現状 2. 8 試験の解釈 3．ウイルスクリアランス試験と生物薬品のウイルス安全性 第４節 マイコプラズマ （内田恵理子） 1．マイコプラズマの種類と特性 2．培養細胞のマイコプラズマ汚染の原因と影響 3．マイコプラズマ否定試験 4．培養法 4. 1 特 徴 4. 2 試験法 (1) 培地および培地の性能試験 (2) 発育性能試験 (3) マイコプラズマ発育阻止因子 (4) 操作法 5．指標細胞を用いたDNA染色法 5. 1 特 徴 5. 2 試験法 (1) 指標細胞 (2) 陽性対照 (3) DNA染色液 (4) 操作法 6．核酸増幅法（NAT） 6. 1 特 徴 6. 2 試験法 (1) 日局17の改正点 (2) 操作法 (3) 留意点 1) 陽性対照（ランコントロール） 2) 検 体 3) 偽陽性，偽陰性 6. 3 NATのバリデーション法 (1) バリデーション用マイコプラズマ (2) NATの妥当性評価 (3) NATを代替法とするための同等性試験 6. 4 市販のキットについて (1) 市販キットの例 (2) 市販キットの留意点 第５節 細菌，真菌の検出法 （清水則夫／渡邊 健） はじめに 1．日本薬局方収載の無菌試験法 2．迅速無菌検査法 2. 1 生物発光法（ATPバイオルミネッセンス法） 2. 2 バクテアラート3D Dual-Tの無菌検査への適用 2. 3 リボソームRNA遺伝子を利用した細菌・真菌の検出・同定法 2. 4 細菌・真菌rRNAを標的とした迅速無菌試験法 2. 5 rRNA前駆体（pre-rRNA）を標的とした迅速無菌試験法 おわりに 第６節 生物由来製品等の指定 （早川堯夫） はじめに 1．生物由来製品等の指定の考え方 1. 1 生物由来製品および特定生物由来製品の定義 1. 2 指定分類の基本的考え方とリスク評価 (1) 最終製品の感染症リスクに関する理論的アプローチ (2) 指定分類の具体例 1) 生物由来製品9 2) 特定生物由来製品 3) 原材料が生物由来でも指定の対象とならないもの (3) 反芻動物由来の原料 (4) 指定の区分につき境界の判断を行うべき場合 2．生物由来製品の製造管理者 3．生物由来製品を取り扱う製造所の許可権者等 4．生物由来製品の表示・添付文書 4. 1 表 示 4. 2 添付文書 5．生物由来製品に関する記録の保管管理 5. 1 生物由来製品の承認取得者等が行う記録および保存 5. 2 特定生物由来製品を取り扱う医療関係者が行う記録および保存 5. 3 販売業者が行う情報提供 5. 4 医療関係者が行う情報提供 5. 5 その他 (1) 承認取得者等 (2) 販売業者等 (3) 医療機関，薬局 6．生物由来原料基準 6. 1 通 則 (1) 目 的 (2) 適用範囲 (3) 用語の定義 (4) 例外規定 6. 2 血液製剤総則 6. 3 ヒト細胞組織製品原料基準 6. 4 ヒト尿由来原料基準 6. 5 ヒト由来原料基準 6. 6 反芻動物由来原料基準 6. 7 動物細胞組織製品原料基準 6. 8 動物由来原料基準 7．感染症定期報告第３章 製造工程における品質・安全性確保
第１節 バイオ医薬品の製造用細胞／セル・バンクの開発（動物細胞） （野中浩一／奥村 武） 1．概 要 2．細胞基材 2. 1 宿主細胞 2. 2 細胞基材の構築 2. 3 セル・バンク・システム 3．セル・バンクの作製 3. 1 特性解析試験 3. 2 純度試験 (1) 細菌および真菌に対する試験 (2) マイコプラズマに対する試験 (3) ウイルスに対する試験 (4) 医薬品製造のためにin vitro 細胞齢の上限にまで培養された細胞（CAL） (5) 未加工／未精製バルクにおけるウイルス試験 4．セル・バンクの管理 第２節 バイオ医薬品の製造プロセス（精製工程）−ICH Q11を含めて （門屋利彦／内田和久） 1．はじめに 2．原薬の品質 2. 1 目的物質関連物質と目的物質由来不純物 2. 2 製造工程由来不純物 2. 3 外来性混入物 2. 4 安定性 3．精製プロセス 3. 1 精製技術 (1) 液体クロマトグラフィー (2) 膜分離 3. 2 精製プロセスの基本設計 3. 3 精製プロセスの実際例（モノクローナル抗体の精製プロセス） 4．精製プロセスの管理 4. 1 原材料管理 4. 2 重要品質特性と工程管理 4. 3 工程内管理試験 4. 4 プロセスの評価とバリデーション 4. 5 設備，器材洗浄 5．開発ステージとプロセス変更 6．リスクアセスメント 7．おわりに 第３節 シングルユースシステムを利用したバイオ医薬品製造 （西田圭太） 1．はじめに 2．シングルユースシステムとは 2. 1 シングルユースシステムの製品群 (1) シングルユースバッグ・ミキサー (2) シングルユース培養装置 (3) シングルユースチューブ・コネクター 2. 2 シングルユースシステム導入のメリットとリスク 3．シングルユースシステムによる抗体製造 3. 1 製造プロセスと設備の概要 (1) 抗体の基本製造プロセス (2) 製造設備概要 (3) 設備設計の特徴 3. 2 シングルユースシステム導入のメリット (1) 設備建設期間 (2) シングルユース培養装置の内圧上昇防止 (3) シングルユースシステムの増設・入替 4．シングルユースシステムのリスク管理 4. 1 リスクアセスメント 4. 2 製品品質上のリスク対応 (1) 溶出物／抽出物 (2) 不溶性微粒子／異物 (3) バイオバーデン／エンドトキシン 4. 3 安定供給上のリスク対応 (1) リーク完全性 (2) 調達と在庫管理 (3) 作業負荷とオペレーション・ミス 5．おわりに 第４節 製法変更と同等性／同質性評価 （早川堯夫） はじめに 1．タンパク質性バイオ医薬品生産における新規製法の適用にあたって 2．ICHコンパラビリティガイドライン（Q5E）の概略 2. 1 ガイドラインの目的 2. 2 ガイドラインのコンセプト 2. 3 コンパラビリティ評価における留意事項 (1) 同等性／同質性評価作業に関する留意事項 (2) 製品の同等性／同質性を判断する際の評価事項の例 (3) 品質に関する留意事項 1) 分析法 2) 特性解析 3) 規格および試験方法 4) 安定性試験 (4) 製造工程に関する留意事項 (5) 開発段階における製造工程変更時の同等性／同質性評価に関する留意事項 (6) 非臨床試験および臨床試験に関する留意事項 1) 品質に関する知見 2) 製品の種類と特性，知見のレベル 3) 製品に関する既存の非臨床データおよび臨床データ，臨床使用に関連する事項， 医薬品の種類別第４章 製品の特性解析・品質規格および安定性
概 論 細胞基材由来タンパク質性バイオ医薬品の分子特性解析・品質規格，安定性 バイオ医薬品の分子特性解析・品質規格，安定性安定性安定性安 （早川堯夫） 1．目的物質の構造解析，分子特性および品質特性解析の必要性 2．タンパク質性バイオ医薬品における成分の不均一性問題とその対応 3．タンパク質性バイオ医薬品における分子構造的な識別と生物活性との多様な関係 4．タンパク質性バイオ医薬品における目的物質および有効成分 5．目的物質等の組成分析，構造および特性解析 6．目的物質等のタンパク質部分の構造や組成の解析目標と解析方法 7．糖タンパク質における糖鎖の構造と機能 8．糖タンパク質の糖鎖の構造や組成の解析目標と解析方法 8. 1 糖タンパク質の糖鎖の解析目標 8. 2 糖タンパク質の糖鎖の解析方法7 (1) 各種単糖分析 (2) オリゴ糖分析 1) N-結合型糖鎖の分析 2) O-結合型糖鎖の分析 (3) 糖ペプチド分析 (4) グリコフォーム分析 8. 3 糖鎖不均一性評価 9．目的物質の理化学的手法，免疫化学的手法および生物学的手法による分子特性・品質特性解析 9. 1 理化学的手法 9. 2 免疫化学的手法 9. 3 生物学的手法 9. 4 純 度 9. 5 理化学的，免疫化学的，生物学的性質の活用 10．有害因子や不純物混入の可能性に関する検討 11．製造工程の妥当性評価・検証とプロセスコントロール 12．規格および試験方法（ロットごとの品質試験 13．品質管理における生物学的試験法から理化学試験法への切り替え 14．標準品，標準物質 15．タンパク質性バイオ医薬品の安定性試験 16．品質確保にあたっての留意点と方策のまとめ 第１節 組換えタンパク質医薬品の構造解析 （橋井則貴／原園 景） 1．はじめに 2．アミノ酸組成 3．末端アミノ酸配列5 4．ペプチドマップ 5．ジスルフィド結合 6．修飾解析 6. 1 翻訳後修飾 6. 2 糖鎖修飾 6. 3 意図的修飾 (1) PEG化タンパク質 (2) 低分子化合物修飾タンパク質 7．今後の課題 第２節 糖鎖構造解析 （原園 景／橋井則貴） 1．基本的考え方 1. 1 糖タンパク質医薬品 1. 2 糖鎖の種類・構造 1. 3 糖鎖の有効性および安全性への影響 2．特性解析 2. 1 単糖分析 (1) 中性糖およびアミノ糖の分析 (2) シアル酸の分析 2. 2 オリゴ糖分析 (1) N-結合型糖鎖の分析 (2) O-結合型糖鎖の分析 2. 3 糖ペプチド分析 2. 4 グリコフォーム分析 3．糖鎖不均一性評価 4．課題と将来展望5 第３節 物理的化学的性質 （木吉真人／原園 景／柴田寛子） 1．基本的考え方 2．典型的な実例 2. 1 分子量・分子サイズ (1) 質量分析（MS） (2) 超遠心分析 (3) フィールド フロー フラクショネーション（FFF） 2. 2 電気泳動パターン (1) SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS-PAGE） (2) 等電点電気泳動（IEF） (3) キャピラリー電気泳動 1) キャピラリーゾーン電気泳動（CZE） 2) キャピラリーゲル電気泳動（CGE） 3) キャピラリー等電点電気泳動（CIEF） 2. 3 液体クロマトグラフィーパターン (1) サイズ排除クロマトグラフィー（SEC） (2) イオン交換クロマトグラフィー（IEC） (3) 逆相クロマトグラフィー（RPC），疎水クロマトグラフィー（HIC） 2. 4 分光学的性質 (1) 紫外吸光スペクトル（UVスペクトル） (2) トリプトファン蛍光スペクトル (3) 円偏光二色性スペクトル（CD） 1) 遠紫外CDスペクトル 2) 近紫外CDスペクトル (4) 核磁気共鳴（NMR）スペクトル (5) フーリエ変換赤外分光光度計（FT-IR） 2. 5 その他 示差走査型熱量計（DSC） 第４節 目的物質由来不純物とその評価方法 （柴田寛子／原園 景） 1．基本的考え方 1. 1 目的物質関連物質と目的物質由来不純物0 1. 2 目的物質由来不純物の管理方法 2．目的物質由来不純物の評価方法 2. 1 特性解析（方法の原理，実用例） 2. 2 規格および試験方法（方法の原理，実用例 3．凝集体／不溶性微粒子評価法の課題および将来展望 3. 1 凝集体／不溶性微粒子評価法の現状 3. 2 米国FDAおよびUSPの指針 3. 3 凝集体／不溶性微粒子評価法の課題 3. 4 将来展望 第５節 製造工程由来不純物（HCP等）とその評価法 （日向昌司／多田 稔） 1．バイオ医薬品の製造工程由来不純物 2．代表的な製造工程由来不純物とその試験法 2. 1 HCP 2. 2 宿主細胞由来DNAおよびRNA 2. 3 HCP以外のタンパク質性の製造工程由来不純物 2. 4 その他の製造工程由来不純物 3．製造工程由来不純物の管理に関する基本的な考え方 4．評価法の課題と展望 第６節 生物活性 （多田 稔／鈴木琢雄／青山道彦） 1．バイオ医薬品の品質管理における生物活性試験 2．バイオ医薬品の生物活性試験の例 2. 1 動物を用いるバイオアッセイ 2. 2 培養細胞を用いるバイオアッセイ 2. 3 生化学的試験（酵素活性の測定） 2. 4 その他（リガンド・レセプター結合試験等） 3．おわりに 第７節 安定性 （酒井喜代志） 1．はじめに 2．ロットの選定 2. 1 原薬（バルク） 2. 2 中間製品 2. 3 製 剤 2. 4 検体の選定 3．安定性評価 3. 1 安定性試験に関する報告書 3. 2 力 価 3. 3 純度および分子特性の解析 3. 4 その他の製品特性 4．保存条件 4. 1 温 度 4. 2 湿 度 4. 3 加速および苛酷条件 4. 4 容器／栓 4. 5 凍結乾燥品の溶解後の安定性 5．試験頻度／期間 6．規 格 7．ラベル表示 第８節 タンパク質医薬品の製剤特性，容器包装等 （内山 進） 1．タンパク質医薬品の製剤特性 1. 1 タンパク質医薬品の製剤特性の概要 1. 2 凍結乾燥製剤の特性 1. 3 液剤の特性 2．タンパク質医薬品の容器システム 2. 1 バイアル容器 2. 2 プレフィルドシリンジ製剤用容器 2. 3 各容器システムのおける注意点第５章 バイオ医薬品の非臨床・臨床・市販後における安全性確保
第１節 バイオ医薬品の非臨床における安全性確保 第１項 バイオテクノロジー応用医薬品の非臨床における安全性評価 （ICH S6（R1）ガイドライン） （真木一茂） 1．はじめに 2．バイオ医薬品の基本原則「ケースバイケース」 3．バイオ医薬品の安全性評価の特徴 4．試験デザイン 4. 1 動物種選択 4. 2 相同タンパク質の利用 4. 3 用量設定 5．各非臨床試験における留意点 5. 1 安全性薬理試験 5. 2 薬物動態試験 5. 3 急性毒性試験 5. 4 反復投与毒性試験 (1) 投与期間 (2) 回復性 5. 5 遺伝毒性試験 5. 6 生殖発生毒性試験 (1) 試験の必要性 (2) 動物種選択 (3) 受胎能および初期胚発生に関する評価 (4) 胚・胎児発生ならびに出生前および出生後の発生に関する評価 (5) 胎盤通過性 (6) 試験の実施時期 5. 7 がん原性試験 5. 8 局所刺激性試験 第２項 バイオ医薬品の非臨床安全性試験（in vivo, in vitro）の実際 （関澤信一） 1．はじめに 2．安全性試験の概要 2. 1 内因性タンパク・類縁体の場合 2. 2 抗体医薬品の場合 3．まとめ 第２節 バイオ医薬品の臨床における安全性確保 第２節 バイオ医薬品の臨床における安全性確保 第１項 バイオ医薬品の体内動態 （繻ｴ 隆） 1．総 論 2．インスリンおよびインスリンアナログ 3．エリスロポエチンおよびアナログ 4． G-CSF 5．モノクローナル抗体 6． Fc融合タンパク質 7．今後の課題 第２項 バイオ医薬品の臨床評価概論 （斎藤嘉朗） 1．バイオ医薬品に特徴的な臨床評価 2．バイオ後続品（バイオシミラー） 3．バイオ後続品の承認申請の実例における臨床試験 第３項 バイオ医薬品の臨床評価（抗腫瘍抗体医薬品，血液がん） （花村一朗／鈴木 進／上田龍三） 1．はじめに 2．血液がん治療オーバービュー 3．悪性リンパ腫（malignant lymphoma：ML）に対する抗体薬 3. 1 B細胞性リンパ腫 ＜抗CD20抗体＞ ・リツキシマブ（rituximab，リツキサンR） ・オビヌツズマブ（obinutuzumab，GA101，GazyvaR） ・90Y-イブリツモマブ チウキセタン（90Y-Ibritumomab tiuxetan，ゼヴァリンR） 3. 2 T細胞性リンパ腫 ＜抗CCR4抗体＞ ・モガムリズマブ（Mogamulizumab，ポテリジオR） 3. 3 ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma：HL）， 未分化大細胞型リンパ腫（anaplastic large cell lymphoma：ALCL） ＜抗CD30抗体＞ ・ブレンツキシマブ ベドチン（Brentuximab vedotin，アドセトリスR） ＜抗PD-1抗体＞ ・ニボルマブ（nivolumab，オプジーボR） ・ペムブロリズマブ（pembrolizumab） 4．白血病 4. 1 急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia：AML） ＜抗CD33抗体＞ ・ゲムツズマブ・オゾガマイシン（gemutuzumab ozogamicin：GO，マイロターグR） 4. 2 急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia：ALL） ＜抗CD19抗体＞ ・ブリナツモマブ（blinatumomab，BlincytoR） ＜抗CD22抗体＞ ・イノツズマブ オゾガマイシン（inotuzumab ozogamicin：IO） 4. 3 慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia：CLL） ＜抗CD20抗体＞ ・オファツムマブ（ofatumumab，アーゼラR） ・オビヌツズマブ（obinutuzumab，GA101，GazyvaR） ＜抗CD52抗体＞ ・アレムツズマブ（Alemtuzumab，マブキャンパスR） 5．多発性骨髄腫（multiple myeloma：MM） ＜抗SLAMF7（signaling lymphocyte activation molecule family 7）抗体＞ ・エロツズマブ（elotuzumab，エムプリシティR） ＜抗CD38抗体＞ ・ダラツムマブ（daratumumab，DarzalexR） 6．おわりに 第４項 バイオ医薬品の臨床評価（抗腫瘍抗体医薬品，固形がん） （金原史朗／南 博信） 1．はじめに 2．臨床試験における安全性評価 3．推奨用量と安全性 4．抗体薬を安全に使用するための臨床医の工夫 4. 1 インフュージョンリアクション 4. 2 重篤な毒性を回避するための患者選択 4. 3 毒性のモニタリング 4. 4 抗体薬治療での支持療法 5．今後の展望と課題 第５項 バイオ医薬品の臨床評価 （抗腫瘍抗体医薬品，免疫チェックポイント阻害薬） （杉山栄里／西川博嘉） 1．はじめに 2．免疫チェックポイント阻害薬とは 2. 1 抗CTLA-4抗体 2. 2 抗PD-1抗体 3．免疫関連有害事象（irAE）とは 4．irAEに対する安全性確保，対応 4. 1 肝機能障害・肝炎 4. 2 1型糖尿病 4. 3 甲状腺機能低下症 4. 4 間質性肺炎 4. 5 重症筋無力症 5．おわりに 第６項 バイオ抗リウマチ薬の臨床評価 （川合眞一） 1．はじめに 2．RAの疫学・病因・病態形成機序 2. 1 疫 学 2. 2 病 因 2. 3 病態形成機序 3．RAの臨床所見と診断 3. 1 臨床症状 3. 2 検査成績 3. 3 診断法 4．RA治療法の歴史とガイドライン 4. 1 RA薬物療法の歴史 4. 2 薬物治療ガイドライン 5．RAに対するバイオ医薬品 5. 1 バイオ医薬品の種類と特徴 (1) TNF-α阻害薬 (2) インターロイキン-6阻害薬 (3) アバタセプト (4) その他のバイオ医薬品 5. 2 バイオ医薬品の副作用 (1) 投与時反応 (2) 感染症 (3) 臓器障害 (4) 免疫疾患 (5) 悪性腫瘍 6．おわりに 第７項 バイオ医薬品の免疫原性評価 （石井明子） 1．はじめに 2．抗薬物抗体産生の機構 3．有効性・安全性への影響 3. 1 有効性への影響 3. 2 安全性への影響 (1) 内在性タンパク質の作用阻害による重篤副作用 (2) アナフィラキシー (3) Infusion reaction (4) 非急性の免疫応答 4．免疫原性リスクアセスメント 4. 1 品質的要因 (1) タンパク質の1次構造 (2) 糖 鎖 (3) 意図的修飾構造 (4) 目的物質の分子変化体（化学修飾，切断 (5) 凝集体 (6) アジュバントとして作用する不純物 (7) 有効成分の免疫調節作用 (8) 製剤添加物 (9) 貯法，製品の取り扱い 4. 2 臨床的要因 (1) 遺伝的背景（遺伝子欠損，HLA型） (2) 患者の免疫状態 (3) 併用薬 (4) 類似した構造を持つタンパク質性医薬品の投与歴 (5) 投与経路 (6) その他の患者背景因子 5．臨床における免疫原性評価 5. 1 抗薬物抗体（ADA）評価法 (1) スクリーニングアッセイ (2) 確認アッセイ (3) 特性解析 (4) 分析法バリデーション 5. 2 臨床試験における免疫原性評価 6．リスク対応 6. 1 品質リスクの低減 6. 2 臨床的リスクの低減 7．おわりに 第３節 バイオ医薬品の市販後安全性評価 （小林 哲） 1．基本的考え方 2．典型的な実際例 3．現時点での最前線 4．課題（論点） 5．将来展望 第４節 ICH Q12（医薬品のライフサイクルマネジメント） （岸岡康博） 1．はじめに 2．背 景 3．ICH Q12の目的および適用対象 4．ICH Q12ガイドライン（案）の内容 4. 1 CMCに関する承認後変更の分類（2章） 4. 2 エスタブリッシュトコンディション（Established Conditions：EC）（3章） 4. 3 承認後変更管理実施計画書 （Post-Approval Change Management Protocol：PACMP）（4章） 4. 4 製品ライフサイクルマネジメント（Product Lifecycle Management：PLCM）（5章） 4. 5 医薬品品質システム（Pharmaceutical Quality System：PQS）と変更マネジメント（6章） 4. 6 規制当局による審査と調査の連携（7章） 4. 7 市販製品の承認後変更（8章） 5．おわりに 【 ご注文・ご試読 】
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●＜下巻＞内容目次 第２部 抗体医薬品, 修飾・改変タンパク質の開発と品質・安全性確保第１章 抗体医薬品
概 論 抗体医薬品の現状と課題 （石井明子） 1．抗体医薬品とは 2．抗体医薬品の構造 3．抗体医薬品の薬理作用および体内動態の特徴 4．抗体医薬品の一般的名称 5．抗体医薬品に関する現状と課題 第１節 抗体医薬品の特性・品質等の評価 （橋井則貴／多田 稔） 1．はじめに 2．抗体医薬品の重要品質特性（CQA）の特定 3．特性解析 3. 1 アミノ酸配列 3. 2 二次構造 3. 3 高次構造 3. 4 凝集体 3. 5 不均一性 (1) 電荷バリアント (2) 切断体 (3) ジスルフィド結合形成不全体8 (4) 糖 鎖 (5) 抗体薬物複合体（ADC）：薬物抗体比（DAR） 3. 6 生物活性 (1) 結合特性 (2) 機能的特性 4．規格および試験方法 5．抗体医薬品の特性解析，品質評価に関連した指針 6．今後の課題 第２節 抗体医薬品の開発−アクテムラの研究開発から学んだこと （大杉義征） はじめに 1．トシリズマブのプロフィール 2．関節リウマチ治療薬の歴史 3．トシリズマブ着想の原点 4．B細胞阻害剤の探索開始 5．大阪大学との産学連携 6．アクテムラの誕生 7．自然に抗体医薬品に流れ着いた 8．抗体医薬品でなければならない理由 9．受容体抗体とリガンド抗体 10．抗体の種特異性とサロゲート抗体 11．HAHA−ヒト化抗体と完全ヒト型抗体 12．抗体工学技術の発展と次世代抗体 12. 1 リサイクリング抗体 12. 2 スイーピング抗体 12. 3 バイスペシフィック抗体 12. 4 抗体薬物複合体（ADC） 12. 5 CAR-T療法 おわりに 第２章 修飾・改変タンパク質（柴田寛子） 1．はじめに 2．低分子抗体の現状・開発 2. 1 低分子抗体の種類と骨格構造 2. 2 日米欧で承認された低分子化抗体 2. 3 低分子化／改変抗体の開発状況 3． Fc融合タンパク質 3. 1 Fc融合タンパク質の種類と構造 3. 2 日米欧で承認されたFc融合タンパク質 3. 3 pINNリストに記載されているFc融合タンパク質 4．その他の修飾・改変タンパク質の動向 5．修飾・改変タンパク質の品質・安全性確保 6．今後の展望 第３部 バイオシミラーの開発と品質・安全性確保 概 論 バイオシミラー （早川堯夫） はじめに 1．後続タンパク質性バイオ医薬品に関する国策としての視点 2．科学的な視点からみた後続品問題 2. 1 先発品を用いた同等性／同質性評価と評価試験の位置づけ 2. 2 評価や試験の進め方 2. 3 製品面からみた考察 (1) 単純タンパク質（非複合型タンパク質） (2) 糖タンパク質（代表的複合型タンパク質） 2. 4 製造工程面からみた一般的考察 2. 5 非臨床試験のポイント 2. 6 臨床試験のポイント 2. 7 免疫原性 2. 8 製造販売後調査とリスク管理計画 2. 9 後続タンパク質性バイオ医薬品開発への合理的アプローチのまとめ 3．わが国の後続タンパク質性医薬品の今後の展望 おわりに 第１節 単純タンパク質 （早川堯夫） 1．フィルグラスチム後続の本質，製造，品質特性，管理 1. 1 原薬の製造 1. 2 原薬の品質特性および管理 1. 3 製 剤 1. 4 グランRとの品質特性比較 2．フィルグラスチム後続の非臨床評価 2. 1 薬理試験および薬物動態試験 2. 2 毒性試験 3．フィルグラスチム後続の臨床評価 4．フィルグラスチム後続の製造販売後調査等 おわりに 第２節 糖タンパク質 （蒲池信一） 1．バイオシミラーにおける糖鎖の有無 2．エリスロポエチンのバイオシミラー 第３節 抗体医薬品 （横山浩史／高安義行） 1．はじめに 2．品質分析法の確立と先行バイオ医薬品の評価 2. 1 抗体の品質分析 2. 2 先行バイオ医薬品の分析 3．バイオシミラーの製造と品質 3. 1 品質を指標とした製造条件の検討 3. 2 バイオシミラーの特性解析 4．抗体バイオシミラーの非臨床における同等性／同質性評価 5．抗体バイオシミラーのその他の非臨床試験 5. 1 In vivo 薬理試験 5. 2 安全性試験および薬物動態試験 6．臨床試験 7．切り替え 8．外挿性 9．おわりに 第４節 日本におけるバイオ後続品の現状と今後の展望 （岸岡康博） 1．はじめに 2．バイオ後続品に関する通知等 3．日本で承認されているバイオ後続品 4．今後の展望 第４部 再生医療等製品の開発と品質・安全性確保第１章 細胞・組織利用再生医療製品
概 論 細胞・組織利用再生医療製品の品質および安全性の確保 （早川堯夫） はじめに 1．「薬機法」 2．「再生医療等安全確保法」 3．再生医療に係わる主な基準・指針等 3. 1 生物由来原料基準 3. 2 製造販売承認の要件としての基準 3. 3 「細胞・組織利用再生医療製品の取扱い及び使用に関する基本的考え方」 3.3.1 目的，基本原則および定義 3.3.2 細胞・組織の提供の受け取り（採取）について 3.3.2.1 細胞・組織を採取する機関 3.3.2.2 細胞・組織の提供の受け取り（採取）に関する人権保護，説明，同意等 3.3.2.2.1 提供者の人権保護 3.3.2.2.2 提供段階における安全対策等 3.3.3 製造段階における安全対策等 3.3.3.1 品質管理システム，施設・設備等 3.3.3.2 標準操作手順書 3.3.3.3 原材料となる細胞・組織の受け入れ 3.3.3.4 試薬等の受入試験検査 3.3.3.5 製品の試験検査 3.3.3.6 細菌，真菌，ウイルス等の汚染の危険性の排除 3.3.3.7 検疫，出荷，運搬 3.3.3.8 製造工程に関する記録 3.3.3.9 最新技術の反映 3.3.4 職員および組織ならびに管理体制等 3.3.4.1 職員および組織 3.3.4.2 教育訓練 3.3.4.3 健康管理 3.3.5 再生医療製品の使用段階における人権保護安全性確保対策 3.3.5.1 再生医療製品の移植または投与を受ける者の人権保護 3.3.5.1.1 再生医療製品の移植または投与を受けることが合理的であるかについての考え方 3.3.5.1.2 インフォームド・コンセント 3.3.5.1.3 再生医療製品の移植または投与を受ける者に対する説明事項 3.3.5.1.4 代諾者からのインフォームド・コンセント 3.3.5.2 移植または投与段階における安全対策等 3.3.5.2.1 再生医療製品に関する情報管理 3.3.5.2.2 記録等の保存 3.3.5.2.3 患者等に関する情報の把握 3.3.6 個人情報の保護 3.3.7 見直し 3. 4 ヒト（自己／同種）由来細胞や組織を加工した医薬品または医療機器の品質および 安全性の確保に関する指針 3. 5 ヒト幹細胞加工医薬品等の品質および安全性確保に関する5指針 4．再生医療等提供基準 5．ヒト細胞加工再生医療製品の品質および安全性等評価に共通の基本となる技術要件・ 基準・留意事項（ミニマム・コンセンサス・パッケージ：MCP） 一般的留意事項 5. 1 総 則 5.1.1 目 的 5.1.2 定 義 5. 2 製品の製造および品質特性評価・管理 5.2.1 原材料および製造関連物質 5.2.1.1 目的製品製造の初期工程での原材料となるヒト細胞・組織 5.2.1.1.1 起源および由来（自己または同種） 5.2.1.1.2 特性と適格性 5.2.1.1.3 ドナーに関する記録 5.2.1.1.4 細胞・組織の採取・製造用細胞基材の作製および保存・運搬 5.2.1.2 最終目的製品の恒常的製造のための細胞基材 （細胞株，細胞ストック，細胞バンク，中間細胞株） 5.2.1.3 目的とする細胞・組織以外の原材料および製造関連物質ならびに製造関連事項 5.2.2 製造工程と各段階での製品 5.2.2.1 製造方法 5.2.2.1.1 受入検査 5.2.2.1.2 細菌，真菌およびウイルス等の不活化・除去 5.2.2.1.3 組織の細切，細胞の分離，特定細胞の単離等 5.2.2.1.4 細胞株の樹立と品質・特性解析，保存・運搬方法，記録作成と保存方法 5.2.2.1.5 細胞ストックや細胞バンクの樹立と品質・特性解析，保存・運搬方法， 記録作成と保存方法 5.2.2.1.6 中間細胞株の樹立 5.2.2.1.7 最終製品の構成要素となる細胞の作製 5.2.2.1.8 製造工程中の取り違えおよびクロスコンタミネーション防止対策 5.2.2.2 最終製品の構成要素となる細胞の特性解析 5.2.2.3 最終製品の形態，包装 5.2.2.4 製品の保存および運搬 5.2.2.5 製造方法の恒常性 5.2.2.6 製造方法の変更 5.2.3 最終製品の品質管理 5.2.3.1 最終製品の品質管理法 5. 3 ヒト細胞加工再生医療製品の安定性 5. 4 ヒト細胞加工再生医療製品の非臨床安全性試験 5.4.1 一般的留意事項 5.4.2 技術的な観点で関係者が共有すべき共通の基本となる技術要件・基準あるいは留意点 5.4.3 抗原性試験のあり方に関する留意点 5.4.4 造腫瘍性試験の留意点 5. 5 ヒト細胞加工再生医療製品の効力または性能を裏付ける試験 5.5.1 一般的留意事項 5.5.2 遺伝子導入細胞 5.5.3 製品モデル／疾患モデル動物 5. 6 ヒト細胞加工再生医療製品の体内動態 5.6.1 一般的留意事項 5.6.2 用 法 5.6.3 局在性 5. 7 臨床試験関連事項 5.7.1 臨床試験開始にあたっての考慮事項 5.7.1.1 非臨床安全性評価に必要な臨床試験計画案 5.7.1.2 臨床試験開始の決定に際してのリスク分析の留意点と倫理 5.7.1.3 先端医療としての再生医療のリスク・ベネフィット概念 5.7.2 臨床試験時の考慮事項（試験のデザイン要件，初期段階での主要評価項目の考え方， 用量設定の考え方，暫定的効能評価の意義と位置づけなど） 5.7.2.1 臨床試験計画案 5.7.2.2 試験のデザイン 5.7.2.3 初期の主要評価項目 5.7.2.4 初期段階での安全性評価に際しての適用量 5.7.2.5 初期段階での副次的評価項目 5.7.2.6 被験者 5.7.3 市販後のフォローアップ 5.7.3.1 市販後の製品の品質確保 5.7.3.2 安全性モニタリング 5.7.3.3 有効性評価 5.7.3.4 フォローアップ期間 6．規制面からみた総括的考察 7．今後の展望 おわりに 【補遺 1】ウイルス等感染性物質安全性 はじめに 1．再生医療製品におけるウイルス安全性の特徴 2．自己細胞・組織由来製品におけるウイルス安全性 3．同種細胞・組織由来製品におけるウイルス安全性 4．生物由来製造関連物質 5．指針や基準等の運用 6．まとめ 【補遺 2】ヒト細胞加工再生医療製品に用いられる生物由来製造関連物質に対する考え方 はじめに 1．ハザード（危害要因）としてみなさない生物由来製造関連物質 2．生物由来製造関連物質がハザード（危害要因）として考えられるケース 3．最終製品中に存在（残存）する目的成分以外の生物由来製造関連物質のハザード（危害要因） としての評価 4．製造中に使用する生物由来製造関連物質に想定されるハザード（危害要因）の検討によるリスク評価 4. 1 ウイルス 4. 2 異常プリオン 4. 3 生物由来製造関連物質の安全性挙証責任と方法 5．製造中に使用した生物由来製造関連物質に想定されるハザード（危害要因）の検討が 万全を期せない場合の対応 【補遺 3】細胞バンクの概念 【補遺 4】細胞特性解析 第１節 細胞・組織利用再生医療製品の原材料の品質・安全性確保 第１項 生物由来原料基準 （佐藤陽治） 1．はじめに 2．『生物由来原料基準』の制定・構成 3．目的と適用範囲（第 1「通則」） 4．輸血用血液製剤総則・血漿分画製剤総則（第 2「血液製剤総則」） 5．ヒト細胞組織原料基準（第 3「ヒト由来原料総則」1） 6．ヒト尿由来原料基準（第 3「ヒト由来原料総則」2） 7．ヒト由来原料基準（第 3「ヒト由来原料総則」3） 8．反芻動物由来原料基準（第 4「動物由来原料総則」1） 9．動物細胞組織原料基準（第 4「動物由来原料総則」2） 10．動物由来原料基準（第 4「動物由来原料総則」3） 【付記】原薬等登録原簿（マスターファイル） 第２項 感染性物質試験 （小原有弘） 1．細胞・組織加工医薬品等への感染性物質によるリスク回避の考え方 1. 1 細胞・組織，試薬等の受入試験検査 1. 2 感染性物質等の汚染の危険性の排除 2．真菌・細菌等に関する試験 2. 1 試験実施の考え方 2. 2 試験方法 3．マイコプラズマに関する試験 3. 1 培養法 3. 2 指標細胞を用いたDNA染色法 3. 3 核酸増幅法（Nucleic acid amplification test：NAT） 3. 4 細胞・組織加工医薬品等にマイコプラズマ否定試験を適用する場合の考え方 4．ウイルス等に関する試験 4. 1 ドナー検査 4. 2 生物由来原料の検査 4. 3 最終製品の検査 5．その他 5. 1 プリオン 5. 2 感染性物質評価資料作成に関して 第３項 体性幹細胞，間葉系幹細胞の特性解析，品質・安全性確保 （早川堯夫／森山博由） 1．体性幹細胞（間葉系幹細胞）に関する概説 1. 1 間葉系幹細胞（MSC）の性質 1. 2 MSCの分子マーカー 2．自己・同種体性幹由来製品の品質・安全性確保指針 2. 1 製造方法 2.1.1 原材料および製造関連物質 1) 原材料となる細胞・組織 2) 目的とする細胞・組織以外の原材料および製造関連物質 2.1.2 製造工程 1) ロット構成の有無とロットの規定 2) 製造方法 3) 最終製品の構成要素となる細胞の特性解析 4) 最終製品の形態，包装 5) 製品の保存および運搬 6) 製造方法の恒常性 7) 製造方法の変更 2.1.3 最終製品の品質管理 1) 総 論 2) 最終製品の品質管理法 2. 2 ヒト体性幹細胞加工医薬品等の安定性 2. 3 ヒト体性幹細胞加工医薬品等の非臨床安全性試験 2. 4 ヒト体性幹細胞加工医薬品等の効力または性能を裏付ける試験 2. 5 ヒト体性幹細胞加工医薬品等の体内動態 2. 6 臨床試験との関連 3．MSCの効果的な培養法 4．再生医療への応用 4. 1 MSCと再生医療 4. 2 皮膚科学・形成外科・整形外科的医療における臨床応用 4. 3 真皮・皮下組織代替品としてのMSC 4. 4 皮膚構成品としてのMSC 4. 5 MSCの凝集を利用した新しい皮膚モデルへの応用 4. 6 MSCを利用した器官原基培養による毛髪再生への応用 5．将来への展望 第４項 iPS細胞の特性解析，品質・安全性確保 （青井貴之） 1．基本的考え方 1. 1 "特性解析"と"品質・安全性確保" 1. 2 iPS細胞の特性解析，品質・安全性確保に関する議論の経緯 2．ヒトiPS細胞の作製プロセスに関する重要事項 2. 1 原材料および作製関連物質 (1) 感染症 (2) 遺伝的特徴 (3) 同意取得 2. 2 iPS細胞の作製工程 3．ヒトiPS細胞の特性評価に関する重要事項 4．おわりに 第５項 ES細胞の特性解析，品質・安全性確保 （梅澤明弘） 1．関連する法令・指針等の紹介 2．中間製品としての細胞株（中間細胞株：バンク）の重要性 3．原材料に関する記録を樹立した機関等から入手しておくことの重要性 4．インフォームドコンセントの内容で大事なこと 5．ヒトES細胞株樹立に関する情報の入手 6．ヒトES細胞入手とシードストック化ないしは製造用細胞基材化 第２節 細胞・組織利用再生医療製品の開発 第１項 皮 膚 （井家益和） 1．はじめに 2．自家培養表皮の製品概要 3．品質と安全性の設計 4．重傷熱傷に対する臨床使用 5．先天性巨大色素性母斑に対する臨床使用 6．適応拡大と次世代製品 7．おわりに 第２項 培養細胞シートを利用した角膜再生治療の現状 （馬場耕一／西田幸二） 1．はじめに 2．角膜上皮疾患と再生治療のあゆみ 3．角膜再生治療：自己培養口腔粘膜上皮細胞シート移植法 4．ヒトiPS細胞由来培養上皮細胞シートによる新たな角膜再生治療法の開発 5．自家培養角膜上皮細胞シートによる角膜再生治療の現状 6．角膜内皮再生治療の現状と課題 7．おわりに 第３項 網 膜 （森永千佳子／高橋政代） 1．はじめに 2．典型的な実際例〜網膜色素上皮（RPE） 3．現時点での最前線〜神経網膜 4．その他の細胞 5．展 望 第４項 関節治療のための軟骨細胞シートの開発 （豊田恵利子／佐藤正人） 1．はじめに 2．細胞シートによる関節治療の概要 2. 1 自己細胞シートによる関節治療 2. 2 同種細胞シートによる関節治療 3．細胞シートの品質および安全性の確保に関わる指針等 4．細胞シートの安全性の確保 4. 1 細胞シートの原料組織の採取 4. 2 組織提供ドナー適格性の確認 4. 3 原材料の微生物安全性管理 4. 4 製造工程内の微生物安全性管理 4. 5 製造工程由来の不純物・生理活性物質の管理 4. 6 目的外の細胞混入の管理 4. 7 細胞シートの造腫瘍性および過形成のリスクの検討 4. 8 拒絶反応の可能性 4. 9 移植細胞シートの体内動態についての解析 5．細胞シートの品質の管理 6．おわりに 第５項 心 筋 （宮川 繁／澤 芳樹） 1．要 約 2．細胞シートの基礎研究 3．筋芽細胞シート法の臨床応用 4．ハートシートRの承認を踏まえた再生医療等製品に関する最新情報 5．iPS細胞由来心筋細胞シートの非臨床研究 第６項 神経細胞 （金村米博／岡野栄之） 1．はじめに 2．神経再生治療法開発の現状 2. 1 研究開発の方向性 2. 2 細胞・組織を用いた神経再生療法 2. 3 神経再生治療に使用する細胞・組織の種類と再生医療等製品の開発の現状 (1) 自家細胞・組織 (2) 他家ヒト胎児神経組織 (3) 他家ヒト培養細胞 (4) 組織幹細胞 (5) 多能性幹細胞 (6) 異種細胞 3．iPS細胞を用いた神経再生治療用再生医療等製品の開発 4．iPS細胞を用いた神経再生治療用再生医療等製品の製造方法 4. 1 iPS細胞の品質担保 4. 2 神経上皮前駆細胞／神経幹細胞への分化誘導技術 4. 3 各種神経細胞・グリア細胞作製技術 4. 4 注意点 5．ヒトiPS細胞を用いた脊髄損傷治療用神経前駆細胞の製造 5. 1 細胞製造工程 5. 2 品質管理 (1) 確認試験 (2) 純度試験 (3) 効能試験 5. 3 非臨床安全性試験 6．おわりに 第７項 ドパミン産生細胞 （菊地哲広／橋 淳） 1．はじめに 2．パーキンソン病の疫学・病態・治療 3．パーキンソン病に対する細胞移植治療 3. 1 ES細胞 3. 2 iPS細胞 3. 3 その他の細胞 4．細胞製剤の評価 4. 1 疾患動物モデルを用いた有効性と安全性の検証 4. 2 in vitro での評価 (1) qPCR法 (2) 免疫染色 (3) フローサイトメトリー (4) 電気生理学的手法 (5) ドパミンの検出 (6) 核型解析 (7) SNP解析 (8) CNV解析 5．これまでの研究成果 6．問題と展望 6. 1 治療適応の選択 6. 2 ドナー細胞の分化の誘導，選別 6. 3 腫瘍形成の制御 6. 4 移植片と宿主との免疫応答 6. 5 iPS細胞ストック 7．おわりに 第８項 血小板 （清水 伸／杉本直志／江藤浩之） 1．はじめに 2．血小板製剤の開発 2. 1 血小板の体外製造の困難さ 2. 2 遺伝子組換え技術を応用した不死化巨核球細胞株の樹立 2. 3 血小板の産生効率と機能の向上と製造工程の開発 3．ヒト（同種）iPS細胞由来血小板製剤の品質と安全性について 3. 1 iPS細胞および不死化巨核球細胞の原料等の品質管理 (1) 細胞採取工程 (2) 巨核球製造工程と血小板製造工程 3. 2 分化誘導に適したiPS細胞の選定と不死化巨核球マスターセルバンク樹立 3. 3 不死化巨核球MCBの特性解析および品質評価 3. 4 血小板製品（最終製品）の品質評価 3. 5 製造工程由来不純物の安全性評価に関する基本的な考え方 4．おわりに 第９項 先天性小児代謝疾患（尿素サイクル異常症） （梅澤明弘） 1．肝細胞による再生医療 2．ES細胞を用いた再生医療 3．有効性評価 4．効力または性能を裏付ける試験 5．再生医療等製品の特性解析，品質・安全性確保 6．臨床試験（治験） 7．希少疾患を対象とした再生医療等製品の安定的な供給 第10項 免疫細胞治療−キメラ抗原受容体発現T細胞療法（CAR-T療法） （奥村悟司／珠玖 洋） 1．はじめに 2．CAR-T療法の最新の動向 2. 1 CAR-T療法の進展 2. 2 CAR-T療法開発の展望と課題 (1) 細胞内がん抗原を標的としたCAR-T療法6 (2) pMHC CAR-T療法における課題 3．CAR-T療法における品質，非臨床試験の考え方 3. 1 製造および品質管理 (1) 製造および品質管理の考え方 (2) 製造方法 1) 細胞の採取 2) 培地，添加成分 3) 遺伝子導入 4) ベリフィケーション (3) 品質管理 3. 2 非臨床安全性試験 (1) 非臨床安全性試験の考え方 1) 毒性の評価の考え方 2) 動物種の選択と免疫不全動物の特殊性 (2) 一般毒性試験 (3) 造腫瘍性試験 3. 3 効力または性能を裏付ける試験 (1) 効力または性能を裏付ける試験の考え方 (2) in vitro 試験とin vivo 試験 1) in vitro 試験 2) in vivo 試験 3. 4 体内動態に関する試験 (1) 体内動態に関する試験の考え方 (2) 試験方法 4．おわりに 第11項 再生医療等製品の製剤化技術（細胞シート技術を中心に） （大和雅之） 1．はじめに 2．MOA（mode of action） 3．細胞ソース 4．組織工学製品のMOA 4. 1 組織構造を体外で作って移植する 4. 2 細胞懸濁液を注射する 第12項 造腫瘍性試験 （佐藤陽治） 1．はじめに 2．ヒト細胞加工製品の造腫瘍性評価における考え方 2. 1 ヒト多能性幹細胞加工製品の造腫瘍性関連試験 (1) 原料・原材料としてのヒト多能性幹細胞の品質特性解析のための試験 (2) 中間細胞加工製品または最終細胞加工製品に混在する可能性のある造腫瘍性細胞の検出 のための試験 (3) 最終細胞加工製品に含まれる細胞の体内生着部位での腫瘍形成能を評価するための試験 2. 2 ヒト体細胞・体性幹細胞加工製品の造腫瘍性関連試験 3．ヒト細胞加工製品のin vivo 造腫瘍性試験 3. 1 試験動物 3. 2 対照群・観察期間 3. 3 投与の部位・細胞数・態様9 3. 4 病理学的評価 4．遺伝的安定性に関する一般的留意点 5．おわりに第２章 遺伝子治療用医薬品等
概 論 遺伝子治療用製品の品質，安全性等の確保 （早川堯夫／内田恵理子） 1．遺伝子治療用製品等の品質および安全性の確保に関する指針（改正案）の概要 2．適用範囲 3．指針における用語の定義 4．遺伝子治療用製品等の概要及び開発の経緯等 5．品 質 5. 1 遺伝子発現構成体 5. 2 ベクターの構造及び特性ならびに製造方法 (1) ウイルスベクター (2) 非ウイルスベクター 5. 3 標的細胞 (1) in vivo 遺伝子治療の場合 (2) ex vivo 遺伝子治療の場合 5. 4 特性解析ならびに規格および試験方法 5. 5 製品開発の経緯 5. 6 プロセス評価／プロセスバリデーション 5. 7 安定性試験 6．非臨床試験 6. 1 効果または性能を裏付けるための試験 6. 2 生体内分布 6. 3 非臨床安全性試験 (1) 一般毒性評価 (2) 遺伝子組込み評価 (3) 腫瘍形成およびがん化の可能性の評価 (4) 生殖発生毒性試験 (5) ベクターに関する考慮事項（免疫原性および免疫毒性評価） (6) 増殖性ウイルス出現の可能性の評価 7．治験における留意事項 8．遺伝子治療用製品等の第三者への伝播のリスクおよび環境に与える影響評価について 9．今後の課題 第１節 アデノウイルスベクター （水口裕之／早川堯夫） はじめに 1．アデノウイルスの性質と構造 2．アデノウイルスベクターの特徴 3．アデノウイルスベクターの作製法 4．アデノウイルスベクターの品質・安全性上の課題と次世代ベクターの開発 4. 1 増殖性ウイルス（RCA） 4. 2 アデノウイルスベクター投与に伴う免疫反応と次世代ベクターの開発 (1) アデノウイルスベクター投与に伴う免疫反応の概略 (2) 次世代アデノウイルスベクターの開発 1) miRNAを利用してウイルス遺伝子の発現を抑制可能なアデノウイルスベクター 2) Guttedアデノウイルスベクター 3) カプシド改変アデノウイルスベクター 4) 他の血清型由来のアデノウイルスベクター おわりに 第２節 レトロウイルスベクター （島田 隆） 1．はじめに 2．レトロウイルス 2. 1 レトロウイルスの発見 2. 2 レトロウイルスの分類 2. 3 レトロウイルスの構造 2. 4 レトロウイルスゲノムの構造 2. 5 レトロウイルスの増殖（生活環） 2. 6 レトロウイルスの受容体 2. 7 レトロウイルスゲノムの複製 2. 8 内在性レトロウイルス 3．レトロウイルスベクター 3. 1 組換えウイルスベクターの歴史 3. 2 レトロウイルスベクターの開発 3. 3 レトロウイルスベクターのゲノム構造 3. 4 パッケージング（ヘルパー）プラスミドの構造とパッケージング細胞 3. 5 レトロウイルスベクターのエンベロープ 3. 6 レトロウイルスベクターの性質 4．レトロウイルスベクターを使った遺伝子治療 4. 1 リンパ球を使ったex vivo 遺伝子治療 4. 2 造血幹細胞遺伝子治療 4. 3 In vivo 遺伝子治療 5．レトロウイルスベクターの安全性 5. 1 増殖性レトロウイルス（RCR） 5. 2 RCR検出テスト 5. 3 挿入変異によるがん化（Genotoxicity） 5. 4 レトロウイルスベクターの挿入部位 5. 5 レトロウイルスベクターのgenotoxicityの評価 6．レトロウイルスベクターの改良 7．おわりに 第３節 アデノ随伴ウイルスベクター （小澤敬也） 1．はじめに 2．AAVの特徴 3．AAVベクターの開発と応用 3. 1 ベクター作製法 3. 2 遺伝子導入用ベクターとしての特徴 3. 3 遺伝子治療臨床研究への応用 3. 4 ゲノム編集への応用 4．品質・安全性の問題 4. 1 AAVベクターの作製法について 4. 2 AAVベクターの体内投与について 第４節 レンチウイルスベクター （三好浩之） はじめに 1．レンチウイルス 1. 1 ゲノム構造とウイルス粒子 1. 2 生活環 2．レンチウイルスベクター 2. 1 HIV-1レンチウイルスベクター 2. 2 パッケージングプラスミド 2. 3 エンベローププラスミド 2. 4 ベクタープラスミド 2. 5 レンチウイルスベクターの調製 3．レンチウイルスベクターの安全性 3. 1 増殖性レンチウイルス（RCL） 3. 2 WPREの安全性 3. 3 挿入変異によるがん遺伝子の活性化 4．遺伝子治療臨床試験 おわりに 第５節 制限増殖型ウイルス（アデノウイルス） （望月微笑／浦田泰生） 1．はじめに 2．開発動向 3．制限増殖型ウイルスの品質・安全性評価 (1) 選択性 (2) 分子変異性 (3) 外来性病原体試験 4．制限増殖型ウイルスの品質試験における問題点 (1) PCR法における検出感度 (2) 宿主細胞由来のタンパク質（HCP）の検出方法 (3) 外来性および内在性ウイルスの混在を否定する試験 (4) 野生型もしくは部分欠損ウイルスの検出方法 5．おわりに 第６節 制限増殖ウイルス（ヘルペスウイルス） （長村文孝） 1．はじめに 2．HSV-1について 3．遺伝子組換えHSV-1を用いたがんウイルス療法の開発 3. 1 開発の経緯 3. 2 γ34.5遺伝子 3. 3 ICP6遺伝子 3. 4 α47遺伝子 3. 5 サイトカイン産生遺伝子付加による免疫強化 4．HSV-1をウイルス療法として用いた臨床開発 4. 1 HSV1716 4. 2 MV1020 4. 3 G207 4. 4 T-Vec 4. 5 G47Δ 4. 6 HF10 5．品質・安全性確保 5. 1 ウイルス分子変異の確認 5. 2 規格および品質保証 5. 3 安全性試験 6．おわりに 第７節 非ウイルスベクター （中島俊洋／板井利満） 1．非ウイルスベクターの概要 2．非ウイルスベクターの開発状況 3．非ウイルスベクター製造時の規格および安全性 3. 1 プラスミドDNA 3. 2 HVJ-E 3. 3 プラスミドDNAとHVJ-Eとの配合剤 4．非ウイルスベクターの非臨床安全性試験 4. 1 プラスミドDNA 4. 2 HVJ-E 4. 3 配合剤・併用剤 5．非ウイルスベクターの臨床試験状況 5. 1 プラスミドDNA 5. 2 HVJ-E 5. 3 プラスミドDNAとHVJ-Eとの配合剤 6．非ウイルスベクター開発の課題 7．今後の展望 第５部 その他のバイオロジクス その他のバイオロジクス （早川堯夫／横手公幸） はじめに 1．ワクチン，血漿分画製剤，抗毒素 1. 1 ワクチンとは 1. 2 血漿分画製剤とは 1. 3 抗毒素とは 2．生物学的製剤について 2. 1 生物学的製剤基準 通 則 2. 2 医薬品各条 2. 3 一般試験法 2. 4 特定の品質確保 (1) 製造用培養細胞（対照培養細胞）の試験 (2) 製造工程中での試験 (3) 外来性ウイルス等否定試験 (4) 異常毒性否定試験 (5) 不活化試験 3．製造管理・品質管理 3. 1 原材料の管理 (1) ワクチン (2) 血漿分画製剤 3. 2 製造工程内管理 (1) 工程内管理 (2) 原 液 (3) 最終バルク 4．国家検定 5．承認書と生物学的製剤基準との関係，留意点 【 ご注文・ご試読 】
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TEL: 048-764-8711
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